9月26日，信達(dá)生物1類新藥「匹康奇拜單抗注射液」的上市申請(qǐng)獲CDE受理。匹康奇拜單抗（IBI112）是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款重組抗白介素23p19亞基（IL-23p19）抗體，可特異性結(jié)合IL-23p19亞基，通過阻止IL-23與細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷IL-23受體介導(dǎo)信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。
匹康奇拜單抗是首 款報(bào)產(chǎn)的國產(chǎn)IL-23p19靶向單抗，被開發(fā)用于治療斑塊狀銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等自免疾病。
2024年5月，匹康奇拜單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床研究CLEAR-1達(dá)成主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。CLEAR-1研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究，共納入500例中重度斑塊型銀屑病患者，研究中患者按1:2:2的比例隨機(jī)接受安慰劑、匹康奇拜單抗200mg（0，4，8周3次給藥）后，在20周開始接受200mg或者100mg每12周一次給藥的長(zhǎng)期維持。該研究設(shè)置雙主要終點(diǎn)，分別為第16周時(shí)達(dá)到PASI 90的受試者比例，和第16周時(shí)達(dá)到靜態(tài)醫(yī)師總體評(píng)分（sPGA）清潔（0分）或接近清潔（1分）的受試者比例。
CLEAR-1研究達(dá)到雙終點(diǎn)：第16周時(shí)，匹康奇拜單抗合計(jì)組PASI 90和sPGA 0／1分的受試者比例分別達(dá)到80.3%和93.5%，均顯著優(yōu)于安慰劑組（PASI 90: 2.0%，sPGA 0/1: 13.1%）。而且，至第52周治療期間，匹康奇拜單抗兩個(gè)劑量組達(dá)到PASI 90和sPGA 0／1分的受試者比例維持穩(wěn)定。第52周時(shí)，200 mg組PASI 90和sPGA 0/1分別維持在84.9 %及85.9 %。
此外，匹康奇拜單抗兩個(gè)劑量組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)均順利達(dá)成，包括第16周時(shí)達(dá)到PASI改善≥75%（PASI 75）的受試者比例、第16周時(shí)達(dá)到PASI改善100%（PASI 100）的受試者比例、第16周時(shí)達(dá)到sPGA清潔（0分）的受試者比例和第16周時(shí)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分為0或1分的受試者比例。匹康奇拜單抗對(duì)上述指標(biāo)的改善均顯著優(yōu)于安慰劑組，展現(xiàn)出了高競(jìng)爭(zhēng)力并基本穩(wěn)健維持至第52周。
安全性方面，匹康奇拜單抗整體安全性良好，較以往臨床研究未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
上述數(shù)據(jù)表明，匹康奇拜單抗治療中重度斑塊狀銀屑病短期療效明顯，且一年期治療內(nèi)可維持長(zhǎng)期穩(wěn)健且強(qiáng)勁的皮膚清潔療效。此外，匹康奇拜單抗維持期可以實(shí)現(xiàn)每12周一次給藥，明顯提高患者的依從性。期待匹康奇拜單抗早日獲批上市，造福國內(nèi)中重度斑塊狀銀屑病患者。
IL-23靶點(diǎn)進(jìn)展
IL-23是一種參與炎癥過程的細(xì)胞因子，由p19和p40兩條鏈組成。IL-23被細(xì)胞膜上的異二聚體受體蛋白復(fù)合物所識(shí)別，IL-23受體包括IL-12受體β1和IL-23受體2個(gè)亞基，IL-23主要通過與其受體相互作用，激活下游信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)功能。
研究發(fā)現(xiàn)，IL-23主要作用于Th17細(xì)胞，在Th17細(xì)胞的增殖與穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，并能促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性細(xì)胞因子。對(duì)于Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷會(huì)導(dǎo)致多種免疫介導(dǎo)的疾病拮抗，如自身免疫性腦脊髓炎、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、T細(xì)胞介導(dǎo)的結(jié)腸炎、銀屑病等。此外，IL-23還具有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生、改善腫瘤細(xì)胞增殖和更新的作用。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前全球已批準(zhǔn)5種IL-23靶向藥，其中3種在國內(nèi)獲批，詳見下表。作用靶點(diǎn)上，烏司奴單抗是一種IL-12/23p40靶向單抗，另外4種均屬于IL-23p19靶向單抗。適應(yīng)癥上，大多數(shù)被批準(zhǔn)用于治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎。市場(chǎng)表現(xiàn)上，烏司奴單抗最 佳，2023年全球銷售額突破百億美元，2024上半年達(dá)到53.36億美元。利生奇珠單抗單抗次之，2024上半年銷售額達(dá)47億美元。
此外，目前全球還有幾款在研IL-23靶向藥，其中信達(dá)生物的匹康奇拜單抗、康方生物的依若奇單抗進(jìn)展相對(duì)較快，已在國內(nèi)申請(qǐng)上市。這兩款藥物作用靶點(diǎn)存在差異，依若奇單抗是康方生物自主研發(fā)的一款I(lǐng)L-12/IL-23靶向全人源單抗，可特異性、高親和力結(jié)合至IL-12、IL-23細(xì)胞因子兩者共同的p40蛋白亞單位，從而阻斷各自介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。
2023年8月，依若奇單抗治療中重度斑塊型銀屑病的上市申請(qǐng)獲CDE受理，成為首 個(gè)申報(bào)上市的IL-12/IL-23靶向國產(chǎn)創(chuàng)新專利藥。2023年歐洲皮膚病與性病學(xué)會(huì)（EADV）年會(huì)上公布的依若奇單抗治療中重度斑塊型銀屑病的III期注冊(cè)臨床研究結(jié)果顯示：依若奇單抗治療中重度斑塊型銀屑病療效顯著，安全性良好，在改善皮損的同時(shí)有效提高了患者的生活質(zhì)量。
具體數(shù)為：與安慰劑相比，依若奇單抗135mg劑量給藥顯著提高了患者第16周PASI75和sPGA0/1應(yīng)答率。依若奇單抗組的PASI75和sPGA0/1分別為79.4%和64%，而安慰劑組為16.5%和11.7%。
可以看出，依若奇單抗有點(diǎn)對(duì)標(biāo)強(qiáng)生的烏司奴單抗。但由于未進(jìn)行頭對(duì)頭研究，兩者的療效無法進(jìn)行對(duì)比，不過依若奇單抗表現(xiàn)也不錯(cuò)，而且其每年僅4次（首年5次）的給藥頻次也有助于提高患者用藥依從性。
荃信生物的QX004N處于臨床II期，它是一款特異性結(jié)合人IL-23的重組人源化IgG1單抗，通過特異性結(jié)合人IL-23的p19亞基，阻斷細(xì)胞外IL-23與細(xì)胞表面IL-23受體的結(jié)合，抑制IL-23介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，從而達(dá)到治療效果。2024年4月，荃信生物與翰森制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作并簽署合作協(xié)議，將QX004N在合作區(qū)域（中國大陸+中國香港+中國澳門+中國臺(tái)灣）所有可開發(fā)劑型和適應(yīng)癥的獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益授予翰森制藥，交易總金額超11億元。
總結(jié)
整體來看，IL-23靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)并不像自免疾病其他靶點(diǎn)IL-17、IL-4等競(jìng)爭(zhēng)激烈，但也已取得不錯(cuò)進(jìn)展，已上市藥物中的烏司奴單抗已進(jìn)入百億美元行列。近年，我國藥企在IL-23靶向藥領(lǐng)域逐漸嶄露頭角，康方生物的依若奇單抗、信達(dá)生物的匹康奇拜單抗先后申請(qǐng)上市。期待早日迎來國產(chǎn)創(chuàng)新IL-23靶向藥，造福國內(nèi)斑塊狀銀屑病等自免疾病患者。
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