10月17日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，默沙東（MSD）申報(bào)的注射用sotatercept上市申請(qǐng)已獲得受理。這款“first-in-class”新型激活素信號(hào)抑制劑類生物制劑已經(jīng)于今年3月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療成年人的肺動(dòng)脈高壓（PAH）。Sotatercept不僅為肺動(dòng)脈高壓患者提供了新的治療選擇，更在醫(yī)學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。
圖源 CDE官網(wǎng)
Sotatercept的研發(fā)背景
肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種罕見(jiàn)、進(jìn)行性且危及生命的心血管疾病，其主要特征是肺部小動(dòng)脈的增生性重塑和管腔逐漸狹窄。據(jù)估計(jì)，全球約有4000萬(wàn)例PAH患者，而其5年死亡率高達(dá)43%。目前，市場(chǎng)上的PAH療法主要通過(guò)促進(jìn)肺血管擴(kuò)張來(lái)緩解患者的病情，但無(wú)法從根本上解決肺血管重塑的問(wèn)題。
研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族成員介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和抗凋亡信號(hào)通路失衡是驅(qū)動(dòng)PAH患者肺血管重塑的重要機(jī)制之一。激活素2A型受體（ACVR2A）是TGF-β超家族的成員之一，因此，靶向ACVR2A的藥物可能成為逆轉(zhuǎn)肺血管重塑的潛在有效途徑。
Sotatercept的臨床試驗(yàn)
FDA批準(zhǔn)sotatercept上市是基于一項(xiàng)名為STELLAR的3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，納入了323例正在接受標(biāo)準(zhǔn)療法治療的成人PAH患者。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是第24周時(shí)6分鐘步行距離（6MWD）相對(duì)于基線的變化。
研究結(jié)果顯示，在治療第24周時(shí)，接受sotatercept治療的患者的6分鐘步行距離相較于基線增加了40.8米（95% CI: 27.5, 54.1; P<0.001），而安慰劑組僅增加了1.0米（95% CI: -0.3, 3.5）。這意味著sotatercept在改善患者的步行距離方面顯著優(yōu)于安慰劑。此外，sotatercept還對(duì)9項(xiàng)次要終點(diǎn)中的8項(xiàng)提供了統(tǒng)計(jì)顯著和具有臨床意義的改善，包括腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平、首次報(bào)告死亡或臨床惡化事件的時(shí)間、以及PAH-SYMPACT身體影響領(lǐng)域評(píng)分等。
值得注意的是，與安慰劑相比，在中位隨訪時(shí)間為32.7周時(shí)，sotatercept將患者的疾病臨床惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了84%。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了sotatercept在改善PAH患者預(yù)后方面的潛力。
在安全性方面，sotatercept的總體安全性與2期試驗(yàn)結(jié)果基本一致。使用sotatercept更頻繁發(fā)生的不良事件包括鼻衄、頭暈、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血紅蛋白水平升高、血小板減少和血壓升高，但這些不良事件大多數(shù)為輕度至中度，且多數(shù)患者能夠繼續(xù)接受治療。此外，STELLAR試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表，進(jìn)一步鞏固了該研究的權(quán)威性和可信度。
Sotatercept的作用機(jī)制與療效
Sotatercept的作用機(jī)制主要基于其對(duì)TGF-β信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。在正常情況下，TGF-β信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。在PAH患者中，BMPR2-ACVR2A信號(hào)失調(diào)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖信號(hào)活躍，抗增殖信號(hào)受到抑制，誘發(fā)肺血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈高壓。
Sotatercept通過(guò)結(jié)合和捕獲TGF-β家族配體，恢復(fù)肺動(dòng)脈壁和右心室重構(gòu)相關(guān)的促增殖（ActRIIA/Smad2/3介導(dǎo)）和抗增殖（BMPRII/Smad1/5/8介導(dǎo)）信號(hào)通路之間的平衡。這種平衡的恢復(fù)有助于抑制細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，并促進(jìn)血管的暢通。
在臨床上，sotatercept的顯著療效得到了充分驗(yàn)證。STELLAR試驗(yàn)的結(jié)果表明，sotatercept不僅可以顯著提高患者的6分鐘步行距離，還可以改善其WHO功能分級(jí)，降低肺血管阻力，并顯著降低臨床惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)。這些療效的改善為患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了顯著的積極影響。
Sotatercept的上市與未來(lái)展望
今年3月，sotatercept獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)上市，商品名為Winrevair。這是默沙東在收購(gòu)Acceleron Pharma后獲得的重要產(chǎn)品之一，默沙東以115億美元的價(jià)格收購(gòu)了Acceleron Pharma，獲得了sotatercept以及另一款已上市貧血藥物Reblozyl。
在中國(guó)，隨著默沙東向NMPA提交注射用sotatercept的上市申請(qǐng)并獲得受理，國(guó)內(nèi)PAH患者有望在未來(lái)幾年內(nèi)受益于這一創(chuàng)新療法。值得注意的是，即使藥物獲批上市，其價(jià)格和可及性仍然需要進(jìn)一步考慮。高昂的治療費(fèi)用可能會(huì)成為部分患者的負(fù)擔(dān)，因此，相關(guān)部門和機(jī)構(gòu)需要積極采取措施，確保這一創(chuàng)新療法能夠惠及更多的患者。
隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)可能會(huì)有更多的創(chuàng)新療法涌現(xiàn)出來(lái)，為PAH患者提供更多的治療選擇。例如，目前全球有多款用于治療PAH的靶向藥物處于3期臨床階段，且靶點(diǎn)多樣。這些新藥的開(kāi)發(fā)和上市將進(jìn)一步豐富PAH的治療手段，為患者帶來(lái)更好的治療效果和生活質(zhì)量。
參考來(lái)源：
1.CDE官網(wǎng)
2.KHAN Z F ,SAJID A ,KHAN A , et al.SAFETY AND EFFICACY OF SOTATERCEPT IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION: A SYSTEMATIC REVIEW[J].Chest,2024,166(4S):A5827-A5828.
3.Stump B ,Waxman B A .Pulmonary Arterial Hypertension and TGF-β Superfamily Signaling: Focus on Sotatercept.[J].BioDrugs : clinical immunotherapeutics, biopharmaceuticals and gene therapy,2024,(prepublish):1-11.
4.Hoeper MM,Badesch DB,Ghofrani HA,等.索他西普治療肺動(dòng)脈高壓的3期試驗(yàn)[J].中華高血壓雜志,2023,31(07):687.
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