9月23日，諾華的「鹽酸伊普可泮膠囊」被CDE擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于治療成人C3腎小球?。–3G）。伊普可泮（Iptacopan，F(xiàn)abhalta）是一款同類(lèi)首 創(chuàng)的補(bǔ)體因子B（FB）抑制劑，通過(guò)與補(bǔ)體旁路途徑中的FB結(jié)合，調(diào)節(jié)C3的裂解、下游效應(yīng)物的產(chǎn)生和末端途徑的放大，控制C3b介導(dǎo)的血管外溶血和末端補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)溶血。
目前，伊普可泮在美國(guó)已獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）（2023.12)和IgA腎病(2024.08)。伊普可泮市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，2024上半年銷(xiāo)售額達(dá)2800萬(wàn)美元。
在國(guó)內(nèi)，伊普可泮于2024年4月被NMPA批準(zhǔn)治療成人PNH，2024年8月在國(guó)內(nèi)申報(bào)第二項(xiàng)適應(yīng)癥。C3腎小球病是伊普可泮在國(guó)內(nèi)申報(bào)的第三項(xiàng)適應(yīng)癥，也是伊普可泮該適應(yīng)癥首次在全球申請(qǐng)上市。若順利，伊普可泮有望成為第一個(gè)針對(duì)C3G替代補(bǔ)體途徑的潛在治療方法。
已公布的3期臨床試驗(yàn)APPEAR-C3G中期結(jié)果顯示：與安慰劑加支持治療相比，接受伊普可泮加支持治療的C3G患者在6個(gè)月時(shí)蛋白尿（通過(guò) 24 小時(shí)尿蛋白與肌酐比值 [UPCR] 測(cè)量）減少了35.1% (p=0.0014)，結(jié)果具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，次要終點(diǎn)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR)數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，6 個(gè)月期間數(shù)值改善了 +2.2 mL/min/1.73 m2 (p=0.1945)。安全性方面，伊普可泮具有良好的安全性，沒(méi)有新的安全信號(hào)。
此外，伊普可泮還被開(kāi)發(fā)用于治療IgA腎病、膜性腎病、非典型溶血尿毒綜合征、重癥肌無(wú)力等。
C3腎小球病治療現(xiàn)狀
C3腎小球病（C3G）是一類(lèi)由于先天性遺傳變異及獲得性自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體旁路途徑異?；罨瘜?dǎo)致的罕見(jiàn)腎小球疾病，主要包括致密物沉積?。―DD）和 C3 腎小球腎炎（C3 GN）兩種類(lèi)型。據(jù)2020年公布的數(shù)據(jù)，估計(jì)全球每100萬(wàn)人中只有1到2例C3G患者。在C3G中，替代補(bǔ)體通路的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致 C3 蛋白沉積在腎小球中積聚，引發(fā)炎癥和腎小球損傷，導(dǎo)致蛋白尿、血尿和腎功能下降。約50%的C3G患者在診斷后10年內(nèi)進(jìn)展為腎衰竭，此時(shí)他們將需要透析和/或腎移植，超過(guò)55%的C3G患者在移植后經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)。
目前，C3G尚無(wú)特異性治療方法，臨床上主要以延緩腎臟病進(jìn)展為目的，如血漿置換、免疫抑制、腎移植和抗C5抗體(依庫(kù)珠單抗)及對(duì)癥支持治療(如腎素-血管緊張素抑制劑、利尿劑、降脂、營(yíng)養(yǎng)支持等)。
多款在研，Pegcetacoplan明年遞交C3G上市申請(qǐng)
除了伊普可泮，全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療C3G，詳見(jiàn)下表。在研藥物絕大多數(shù)屬于補(bǔ)體藥物，但藥物類(lèi)型多樣，除了化藥，還包括單抗、雙抗、環(huán)肽、siRNA。研發(fā)進(jìn)度上，大多處于I、II期臨床。
具體品種來(lái)看，Pegcetacoplan、SGB-9768今年在C3G領(lǐng)域取得新進(jìn)展。其中Pegcetacoplan是Apellis Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的一款補(bǔ)體C3抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于治療PNH、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）繼發(fā)地圖樣萎縮（GA）。Pegcetacoplan市場(chǎng)表現(xiàn)不錯(cuò)，據(jù)Apellis財(cái)報(bào)其2024上半年在美國(guó)的銷(xiāo)售額約為3.422億美元。
2024年8月，Pegcetacoplan治療C3G或原發(fā)性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎（IC-MPGN）的III期VALIANT研究取得積極結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（n=124），旨在評(píng)估 Pegcetacoplan（1080mg，每周2次）治療12歲及以上的C3G或原發(fā)性IC-MPGN的療效和安全性。該研究達(dá)到主要終點(diǎn)，即Pegcetacoplan組患者的蛋白尿相比安慰劑組減少了68%（p<0.0001）。而且，所有亞組的趨勢(shì)一致，包括C3G和IC-MPGN、青少年和成年患者以及自體腎臟和移植后腎臟亞組。
此外，Pegcetacoplan還在關(guān)鍵性次要終點(diǎn)上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，包括結(jié)合蛋白尿減少和估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）穩(wěn)定的復(fù)合腎功能終點(diǎn)，以及蛋白尿與基線相比減少至少50%的患者比例。
安全性方面，Pegcetacoplan在研究中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，與既往情況一致。
基于上述研究積極結(jié)果，Apellis Pharmaceuticals計(jì)劃于2025年初向FDA提交Pegcetacoplan的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），蘇庇醫(yī)藥計(jì)劃于2025年向歐洲藥品管理局（EMA）提交該藥物的上市申請(qǐng)。
SGB-9768是圣因生物開(kāi)發(fā)的一種靶向補(bǔ)體C3蛋白的siRNA-GalNAc結(jié)合物，其采用圣因生物獨(dú)特創(chuàng)新的新一代LEAD™ GalNAc技術(shù)遞送到肝臟細(xì)胞，通過(guò)RNAi抑制肝臟C3的合成。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，SGB-9768能有效并持續(xù)地減少C3合成。此外，SGB-9768可實(shí)現(xiàn)每3個(gè)月或6個(gè)月給藥一次的頻率，具有治療頻率較低、患者依從性好、藥效持久的優(yōu)勢(shì)。
2024年6月，SGB-9768在國(guó)內(nèi)獲批臨床試驗(yàn)，用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的腎臟疾病，包括成人IgA腎病、C3G、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎患者。
總結(jié)
作為一種罕見(jiàn)腎小球疾病，C3腎小球?。–3G）治療缺乏特異性治療藥物。鑒于補(bǔ)體系統(tǒng)異?；蜻^(guò)度活化在C3G、IgA腎病等自免疾病中發(fā)揮重要作用，多款補(bǔ)體藥物被開(kāi)發(fā)用于治療C3G。其中諾華補(bǔ)體因子B（FB）靶向藥伊普可泮在國(guó)內(nèi)率先遞交治療C3G的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，有望成為首 個(gè)治療C3G的補(bǔ)體藥物。此外，補(bǔ)體C3靶向藥Pegcetacoplan治療C3G的III期臨床試驗(yàn)也已取得積極結(jié)果，預(yù)計(jì)明年將遞交治療C3G的新藥補(bǔ)充申請(qǐng)。
參考資料：
1.《潛在重磅療法達(dá)到3期臨床終點(diǎn)，明年初提交監(jiān)管申請(qǐng)》.藥明康德.2024年08月10日
2.《靶向補(bǔ)體C3，圣因生物RNAi療法獲批臨床》.醫(yī)藥觀瀾.2024年06月25日
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