8月12日，健康元1類新藥「TG-1000膠囊」的上市申請獲CDE受理。TG-1000是一款創(chuàng)新抗流感新藥，是一種新型帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，被開發(fā)用于12周歲及以上單純性甲型和乙型流感急性感染無并發(fā)癥患者。

       TG-1000最早由太景醫(yī)藥研發(fā)（北京）有限公司以及太景生物科技股份有限公司研發(fā)。2023年3月，健康元獲得TG-1000在中華人民共和國，含中國香港及中國澳門特別行政區(qū)，但不包括中國臺灣地區(qū)的開發(fā)、制造和商業(yè)化授權(quán)。

       TG-1000是一種前體藥物，通過酯酶水解作用可轉(zhuǎn)化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸內(nèi)切酶，從而抑制病毒RNA合成。早期研究數(shù)據(jù)顯示：TG-1000具有起效快、抑制病毒時(shí)間長、耐受性好、口服不受食物影響的特點(diǎn)，能同時(shí)有效抑制甲型、乙型流感病毒。

       2023年9月，TG-1000針對12周歲及以上單純性甲型和乙型流感急性感染無并發(fā)癥患者的3期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。初步統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：TG-1000組與安慰劑組的所有流感癥狀緩解的中位時(shí)間分別為60.9小時(shí)和87.9小時(shí)，達(dá)到主要療效指標(biāo)并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）。安全性方面，試驗(yàn)中未發(fā)生死亡或與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，TG-1000組的不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相近。

       此外，TG-1000臨床使用比較方便，單次口服即可有效阻斷病毒復(fù)制及傳播，且不受48小時(shí)內(nèi)服藥黃金期的限制。期待TG-1000早日獲批上市，造福流感患者。

       國內(nèi)多款RNA聚合酶抑制劑報(bào)產(chǎn)

       流感是由流感病毒引起的傳染性呼吸系統(tǒng)疾病，是目前世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年流感季節(jié)性流行在全球可導(dǎo)致300萬-500萬例重癥病例，29萬-65萬例呼吸道疾病相關(guān)死亡病例。

       抗流感病毒藥物是治療和控制流感的重要手段之一，目前獲批上市的抗流感病毒藥物主要包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋)、血凝素抑制劑（如阿比多爾）和RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋、法維拉韋）三類。

       據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2021至2023年我國這三類RNA聚合酶抑制劑累計(jì)銷售額超173億元，連續(xù)三年增長率均超120%。具體品種來看，奧司他韋市場占比占比最大，超80%，2023年奧司他韋中國總銷售額近88億元。

       不過未來抗流感病毒藥物市場格局有望發(fā)生變化，以瑪巴洛沙韋為代表的RNA聚合酶抑制劑或成為抗流感病毒藥物的主力軍?，敯吐迳稠f（商品名：速福達(dá)/Xofluza)是近20年來全球首 款獲批的全新機(jī)制抗流感藥物，通過抑制流感病毒的cap-依賴型核酸內(nèi)切酶來抑制病毒復(fù)制，已被批準(zhǔn)用于流感的治療和預(yù)防，適應(yīng)癥人群已擴(kuò)大至5歲及以上兒童和成人。用于治療時(shí)，應(yīng)在流感癥狀出現(xiàn)不超過48小時(shí)內(nèi)服藥。而且，瑪巴洛沙韋獲批劑型除了片劑，還有混懸劑。

       瑪巴洛沙韋最早于2018年在日本獲批，2021年在國內(nèi)獲批，其上市后銷售額增速明顯，據(jù)悉其2022年、2023年在國內(nèi)的銷售額分別為0.6億元和超5億元。

       法維拉韋也屬于RNA聚合酶抑制劑，但與瑪巴洛沙韋不同，它是一種核苷類抗病毒藥物，口服吸收后可在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化，轉(zhuǎn)換為具有生物活性的法維拉韋核苷三磷酸（favipiravir-RTP），通過與病毒RNA聚合酶相互作用來抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗病毒作用。該藥被批準(zhǔn)用于治療成人新型或再次流行的流感（僅限于其它抗流感病藥物治療無效或效果不佳時(shí)使用）。不過，法維拉韋半衰期較短，需每日給藥兩次。

       除了瑪巴洛沙韋和法維拉韋，目前僅國內(nèi)就有多款在研RNA聚合酶抑制劑，如昂拉地韋（ZSP1273，眾生藥業(yè)）、GP681(青峰藥業(yè)/銀杏樹藥業(yè))、瑪賽洛沙韋ZX-7101A，(征祥醫(yī)藥)、瑪氘諾沙韋片（ADC189，先聲藥業(yè)/安帝康生物）、WXSH0208（辰欣藥業(yè)）。由于流感病毒RNA聚合酶是由酸性蛋白（PA）、堿性蛋白1（PB1）和堿性蛋白2（PB2）三個(gè)亞基組成的異源三聚體復(fù)合物，其中PB1亞基主要參與病毒基因組的復(fù)制過程，PB2亞基主要負(fù)責(zé)與宿主pre-mRNA帽狀結(jié)構(gòu)結(jié)合，協(xié)助完成內(nèi)切酶的剪切過程。在研RNA聚合酶抑制劑的作用位點(diǎn)存在差異。

       其中昂拉地韋是一款聚合酶堿性蛋白2（PB2）抑制劑，臨床前研究顯示其對多種甲型流感病毒的抑制能力顯著優(yōu)于奧司他韋以及瑪巴洛沙韋，且對于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強(qiáng)的抑制作用。

       已公布的昂拉地韋片治療成人單純性甲型流感的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)指標(biāo)中位七項(xiàng)流感癥狀（咳嗽、咽痛、頭痛、鼻塞、發(fā)熱或寒顫、肌肉或關(guān)節(jié)痛和疲勞）的緩解時(shí)間較安慰劑組顯著縮短>24小時(shí)（39%），其中H1亞型感染患者較安慰劑組顯著縮短>32小時(shí)。此外，昂拉地韋組患者的中位發(fā)熱緩解時(shí)間較安慰劑組顯著縮短39%。而且，在病毒學(xué)指標(biāo)、安全性評價(jià)和耐藥性風(fēng)險(xiǎn)方面，昂拉地韋也表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。2023年12月，昂拉地韋治療成人單純性甲型流感的上市申請獲CDE受理。

       GP681是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，它是一種前藥，通過水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物GP1707D07，選擇性抑制流感病毒PA的帽依賴性核酸內(nèi)切酶，從而抑制流感病毒的復(fù)制。臨床前研究顯示：GP681能廣譜、高效地抑制病毒復(fù)制，對甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。GP681使用方便，服用一次的劑量就可在一天內(nèi)治愈流感，且能持續(xù)起效1周以上。2023年12月，GP681在國內(nèi)申報(bào)上市，適應(yīng)癥可能為：青少年及成人無并發(fā)癥的急性流感。

       瑪賽洛沙韋是新一代聚合酶酸性蛋白（PA）核酸內(nèi)切酶抑制劑，具有廣譜抗流感病毒的特性，對甲、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有良好的抗病毒活性。其治療成人無并發(fā)癥的單純性流感的3期臨床試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)：瑪賽洛沙韋給藥組“所有流感癥狀緩解時(shí)間”較對照組顯著縮短，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而且，瑪賽洛沙韋給藥組流感病毒（RNA）轉(zhuǎn)陰時(shí)間、發(fā)熱緩解時(shí)間等次要終點(diǎn)指標(biāo)也較對照組有顯著縮短，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2024年2月，瑪賽洛沙韋在國內(nèi)申請上市。

       瑪氘諾沙韋是一款聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，對甲型和乙型流感病毒均有效，包括對奧司他韋耐藥的流感株和禽流感株（H7N9，H5N1）?，旊Z沙韋由安帝康生物自主研發(fā)，2023年10月先聲藥業(yè)獲得其在中國的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：瑪氘諾沙韋抗流感藥效比肩瑪巴洛沙韋，優(yōu)于奧司他韋，且具有口服藥效不受食物影響的優(yōu)勢，具有顯著的療效和較高的安全性。而且，瑪氘諾沙韋使用方便，全病程僅需口服一粒，就可在24小時(shí)內(nèi)阻止流感病毒復(fù)制。

       瑪氘諾沙韋治療成人、青少年甲型、乙型流感的3期臨床結(jié)果已達(dá)到臨床主要終點(diǎn)，瑪氘諾沙韋組所有流感癥狀緩解時(shí)間、病毒RNA及病毒滴度轉(zhuǎn)陰時(shí)間均較安慰劑組有顯著縮短（P<0.0001）。

       目前，安帝康生物就瑪氘諾沙韋片治療流感的上市申請與中國國家藥品監(jiān)督管理局CDE進(jìn)行溝通，以推進(jìn)瑪氘諾沙韋片的上市進(jìn)程。此外，瑪氘諾沙韋針對2~11周歲流感兒童患者的3期臨床試驗(yàn)也已啟動(dòng)。

       WXSH0208是辰欣藥業(yè)研發(fā)的口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亞基抑制劑，擬用于甲型和乙型流感的治療。在體內(nèi)藥效學(xué)中，針對流感病毒小鼠感染模型進(jìn)行體內(nèi)藥效及動(dòng)物耐受性的探索和驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)WXSH0208在耐受性良好的劑量下，對乙流病毒的藥效要優(yōu)于或相當(dāng)于上市的相關(guān)抑制劑藥物，對甲流病毒的藥效則相當(dāng)。目前，該藥治療成人無并發(fā)癥的單純性流感的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       總結(jié)

       整體來看，目前全球已批準(zhǔn)多款抗流感病毒藥物。但由于流感的季節(jié)性流行和爆發(fā)，暢銷抗流感病毒藥物奧司他韋還是經(jīng)常出現(xiàn)斷貨。新型、高效抗流感病毒藥物瑪巴洛沙韋的獲批上市為流感的預(yù)防和治療帶來新的選擇，而且以其為代表的RNA聚合酶抑制劑成為抗流感病毒藥物研發(fā)的新方向。目前，僅國內(nèi)就有多款RNA聚合酶抑制劑申請上市，期待這些藥物早日獲批上市，成為抗擊流感的中堅(jiān)力量。