系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc），又稱硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚及內臟器官纖維化或硬化為特征的自身免疫性結締組織病，2018年5月被列入中國 第一批罕見病目錄。SSc常累及全身多系統(tǒng)，包括胃腸道、心臟、肺、腎等臟器，其中肺部受累是SSc是常見且嚴重的內臟損害之一，主要表現(xiàn)為肺間質病變（ILD）和肺動脈高壓（PAH），這兩者占SSc相關死亡原因的60%。
根據(jù)皮膚受累范圍及臨床特點，SSc可分為四型：局限皮膚型SSc、彌漫皮膚型SSc、重疊綜合征和無皮膚硬化型SSc。
流行病學數(shù)據(jù)顯示：SSc的全球總患病率為17.6/10萬，發(fā)病高峰年齡在 45~65歲，女性發(fā)病率高于男性，但男性SSc患者往往病情較重，更易出現(xiàn)彌漫性皮膚病變、指端潰瘍和肺動脈高壓（PAH），預后相對較差。
SSc治療現(xiàn)狀
SSc發(fā)病機制復雜，包括自身免疫學說、血管病學說和膠原合成異常學說等。但由于病因未明，SSc長期以來缺乏有效的治療手段。臨床上主要通過免疫藥物及一些對癥治療來控制疾病進展，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、長春新堿等免疫抑制劑抑制來免疫系統(tǒng)的異常反應，減輕炎癥和纖維化等病理過程。硫唑嘌呤等免疫調節(jié)劑調節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減輕自身免疫反應。此外，臨床上還使用非甾體抗炎藥、鈣劑、免疫球蛋白及糖皮質激素等對癥支持來控制病情。
2019年9月，F(xiàn)DA批準勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼達尼布）用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降。該藥是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭性抑制成纖維細胞生長因子受體、血管內皮 生長因子受體、血小板源性生長因子受體等受體酪氨酸激酶，阻斷對成纖維細胞的增殖、遷徙和轉換起關鍵作用的信號傳導，從而抑制肺纖維化病變。
2021年3月，F(xiàn)DA批準羅氏IL-6受體抑制劑Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠單抗）皮下注射液，用于延緩SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。這使Actemra/RoActemra成為FDA批準的第一款用于治療SSc-ILD的生物療法。
在研SSc藥物進展
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已出現(xiàn)多款在研SSc新藥，詳見下表。在研SSc新藥作用靶點多樣，且藥物類型也非常多樣化，涉及化藥、單抗、干細胞療法等。
具體品種來看，Anifrolumab是一款首 創(chuàng)Ⅰ型干擾素受體（IFNAR1）拮抗劑，已被批準用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。研究表明，I型干擾素能夠直接影響T細胞的增殖與活化，因此，Anifrolumab作為一種中和干擾素的藥物，能夠減少SSc患者T細胞的活化與增值，從而達到治療SSc的目的。目前，Anifrolumab治療SSc的3期臨床試驗正在進行中。
貝利尤單抗是GSK研發(fā)的一款靶向B淋巴細胞刺激因子（BLyS）的單克隆抗體，通過特異性結合BLyS抑制B細胞的存活和增殖，其靜脈注射劑已被批準成人和兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及活動性狼瘡腎炎。
與靜脈注射相比，貝利尤單抗的皮下注射劑型具有縮短治療時間和提高治療便利性的潛力。目前，貝利尤單抗皮下注射液正在國內開展一項針對SSc-ILD成人患者的國際多中心（含中國）2/3期研究。
Amlitelimab由賽諾菲與ImmuNext合作開發(fā)，是一種皮下注射的全人源化、非耗竭性單克隆抗體，通過與OX40L結合，旨在恢復促炎及調節(jié)性T細胞之間的免疫穩(wěn)態(tài)，從而有潛力治療許多免疫介導及炎癥性疾病。此外，amlitelimab在抑制T細胞依賴性炎癥的同時，不會導致免疫細胞的清除，從而潛在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被開發(fā)用于治療特應性皮炎、哮喘、多發(fā)性硬化、化膿性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中針對SSc相關間質性肺疾?。⊿Sc-ILD）的臨床試驗處于2期階段。
BI 685509是一種不依賴一氧化氮的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，可增加環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的產生。cGMP升高與血管舒張、血管床中的適當內皮功能以及抗纖維化、抗增殖和抗炎作用相關。BI 685509可能針對導致SSc表現(xiàn)的基礎血管病變和纖維化。目前，BI 685509針對SSc的臨床試驗處于2期階段。
FT011是一種口服藥物，旨在阻斷GPR68蛋白受體的活性。GPR68是一種特定的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，可介導與炎癥和纖維化相關的信號通路，其在健康組織中處于沉默狀態(tài)，但在受傷或患病后被激活。證據(jù)表明：GPR68在導致炎癥和纖維化的多個下游通路中發(fā)揮作用。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：FT011在改善肺功能和緩解身體殘疾方面表現(xiàn)出顯著療效。2024年7月，F(xiàn)T011被EMA授予孤兒藥資格，用于SSc。
RY_SW01是一款人臍帶間充質干細胞來源的干細胞療法。與傳統(tǒng)療法相比，臍帶間充質干細胞（MSCs）可以通過多通路進行免疫調節(jié)，并分泌細胞因子達到抗纖維化的作用；安全性方面，不會引起類似免疫抑制劑帶來的不良反應。2023年8月，RY_SW01治療SSc的臨床試驗申請獲CDE批準。
CABA-201是Cabaletta Bio開發(fā)的一款使用4-1BB共刺激信號的全人源CD19 CAR-T療法，有望成為B細胞驅動的自身免疫性疾病的潛在治療方法。2024年1月，CABA-201治療SSc的1期臨床試驗啟動。2024年3月，該藥被FDA授予治療SSc的孤兒藥資格。
VUM02是中源協(xié)和自主研發(fā)的冷凍保存型干細胞制劑，是由經篩選的健康新生兒臍帶組織通過體外分離、擴增、收獲、凍存后制備的人臍帶源間充質干細胞（UC-MSC）候選藥物。 2024年9月，VUM02治療SSc的臨床試驗申請獲CDE批準。
RJMty19是瑞順生物基于人源化CD19-CAR全球專利開發(fā)的一款創(chuàng)新現(xiàn)貨通用型第二代DNT細胞治療候選藥物被，被開發(fā)用藥治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡、復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金巴瘤、CD19陽性成人復發(fā)/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治療SSc的臨床試驗申請獲CDE批準。
此外，Blinatumomab也被開發(fā)用于治療SSc。該藥是一種雙特異性抗體結構，通過結合T細胞上的CD3和B細胞上的CD19，介導T細胞與B細胞的相互作用，導致后者被前者破壞。Blinatumomab已被證實能引起血液腫瘤患者的B細胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。
2024年6月，來自德國慕尼黑大學附屬醫(yī)院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》雜志上發(fā)表了題為"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究論文結果顯示：Blinatumomab安全有效，治療過程中所有劑量下的耐受性良好，SSc患者的癥狀得到有效改善。
總結
整體來看，近些年罕見病系統(tǒng)性硬化癥（SSc)的治療進展有限，最新獲批的兩款藥物--尼達尼布、托珠單抗也僅被批準用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能從根上治愈SSc?？v觀在研SSc藥物，其作用靶點非常多樣，這從一定程度上可以看出SSc的發(fā)病機制并不十分明確。期待在藥企的不懈努力下，SSc治療早日迎來重大突破。
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