近日，舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司1類生物制品「STSA-1301皮下注射液」在國內(nèi)獲得臨床試驗默示許可，用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）。
STSA-1301是一款重組人源化IgG4單克隆抗體，通過特異性結合新生兒Fc受體（FcRn），使FcRn喪失和IgG結合的能力，從而加速IgG的降解，但不影響IgM、IgA等其他類型抗體，有望用于治療致病性IgG自身抗體介導的自身免疫性疾病。
原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血小板計數(shù)減少為主要特點。
ITP發(fā)病主要是由于患者對自身抗原的免疫失耐受，導致致病性抗血小板自身抗體異常增加，從而引起免疫介導的血小板破壞增加和巨核細胞產(chǎn)生血小板不足，而抗血小板抗體以IgG為主。
FcRn能pH依賴性地與IgG結合，延長循環(huán)中IgG半衰期，而阻斷FcRn與IgG的結合，可以加速IgG尤其是致病性IgG的清除。因此，F(xiàn)cRn靶向的STSA-1301有望用于治療ITP。
關于FcRn
新生兒Fc受體（FcRn）是一種主要組織相容性復合體（MHC）I類分子，是由FCGRT 基因編碼的α鏈和β-2-微球蛋白（β2m）組成的異二聚體，主要負責結合、轉(zhuǎn)運和回收免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白，保護它們不被溶酶體降解。
FcRn可在整個生命過程中持續(xù)表達，廣泛存在各類組織和細胞中。FcRn主要表達于內(nèi)皮細胞（特別是在皮膚和肌肉的大血管床和肝 臟中）和抗原呈遞細胞（巨噬細胞/單核細胞、DC細胞和B細胞等）。此外，F(xiàn)cRn還可在部分粘膜表面和上皮細胞中表達，例如腸上皮細胞、支氣管和肺泡上皮細胞。
FcRn主要配體是IgG和白蛋白。FcRn通過和IgG的Fc部分結合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，起到延長IgG體內(nèi)半衰期的作用，參與IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運、維持、分布和代謝。不過，F(xiàn)cRn和IgG的結合是pH依賴性的。酸性條件（pH6.0-6.5）下結合，中性（pH7.0-7.5）條件下解離。
FcRn具有多種生物功能，如在胎兒及新生兒時期將IgG從母體轉(zhuǎn)運至胎兒及新生兒；保護內(nèi)吞IgG免受溶酶體降解來調(diào)節(jié)IgG穩(wěn)態(tài)，并將內(nèi)化的IgG分子回收到細胞表面；在腸黏膜中通過捕獲管腔內(nèi)IgG抗原復合物并將其穿過上皮細胞轉(zhuǎn)運至固有層樹突狀細胞處，進一步激活CD4 T細胞應答，從而啟動針對腸道內(nèi)細菌病原體的特異性免疫應答。
IgG是人體血清中含量最多的一種免疫球蛋白，是機體病原體和抗毒素的重要成分，在機體免疫反應中發(fā)揮重要作用。IgG抗體異常是導致自身免疫性疾病的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)通過阻斷FcRn可以選擇性地清除血清中的IgG抗體，加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，達到治療自身免疫疾病的作用。
FcRn靶向藥進展
FcRn被認為是自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點，目前全球已批準兩款，即Argenx的Vyvgart（Efgartigimod）和UCB的Rystiggo(rozanolixizumab)。 其中Vyvgart是一種人IgG1抗體片段，獲批劑型包括靜脈注射劑和皮下注射劑，這兩種劑型先后于2021年12月和2023年6月被FDA批準用于治療成人抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的gMG。Rystiggo是一款皮下注射用人源化單克隆抗體，2023年6月被FDA批準用于治療抗乙酰膽堿受體(AChR)或抗肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性的成人gMG。
此外，目前全球還有多款在研FcRn靶向藥，詳見下表。其中Batoclimab(巴托利單抗)進展較快，已于今年6月在國內(nèi)申報上市，用于治療成人gMG。
巴托利單抗是HanAll Biopharma開發(fā)的一種抗FcRn全人源單克隆抗體，2017年9月和鉑醫(yī)藥獲得其在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。2022年10月，和鉑醫(yī)藥與石藥集團全資子公司恩必普藥業(yè)達成協(xié)議，將巴托利單抗的中國獨家權益轉(zhuǎn)讓于恩必普藥業(yè)。今年3月，和鉑醫(yī)藥宣布巴托利單抗治療gMG的關鍵3期臨床研究達到主要終點和關鍵次要終點。同時，巴托利單抗治療總體上安全且耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
Nipocalimab進展也較快，目前處于3期臨床。該藥是強生通過收購Momenta Pharmaceuticals獲得的一款IgG1抗體，不過其最早由AnaptysBio開發(fā)。2022年1月，Nipocalimab被CDE納入突破性治療品種，用于治療gMG。
IMVT-1402為一款差異化設計的FcRn抗體，只阻斷Fc與FcRn的結合，但不阻斷白蛋白與FcRn的結合。今年9月，Immunovant公司宣布IMVT-1402治療自身免疫性疾病的1期試驗取得積極結果：IMVT-1402降低IgG的效果與巴托利單抗類似，但對白蛋白濃度沒有影響。安全性方面，研究中所有不良事件 (AE) 均為輕度或中度，并且在任何測量時間點均未觀察到血清白蛋白較基線顯著降低或LDL-C 增加。
總結
作為自身免疫性疾病藥物研發(fā)的潛力靶點，F(xiàn)cRn領域已獲批兩款藥物。此外，和鉑醫(yī)藥引進的巴托利單抗和強生斥巨資買進的Nipocalimab進展也較快。適應癥上，FcRn靶向藥在gMG領域已經(jīng)有所斬獲，但FcRn靶向藥還被開發(fā)用于治療狼瘡性腎炎、原發(fā)性膜性腎病、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、Graves眼病等自身免疫性疾病。期待FcRn靶向藥可以早日迎來新成員，造福更多自身免疫性疾病患者。
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