日前，阿斯利康遞交的「甲磺酸奧希替尼片」的2.4類進口申請獲CDE受理,這是奧希替尼在國內(nèi)遞交的第五項上市申請，其中前四項上市申請已被批準：EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性成人NSCLC（2017.03)；一線治療EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性成人NSCLC（2019.08）；EGFR敏感突變的NSCLC成人患者腫瘤切除術(shù)后的輔助治療(2021.04)；聯(lián)合化療一線治療攜帶EGFR突變的NSCLC（2024.06）。
根據(jù)奧希替尼在國內(nèi)的臨床試驗進展，筆者推測其申報的第五項適應(yīng)癥分別是：接受含鉑根治性放化療后未出現(xiàn)疾病進展、具有EGFR外顯子19缺失（Ex19del）或外顯子21（L858R）置換突變的 III 期不可切除成人NSCLC。該適應(yīng)癥于今年6月被CDE納入突破性治療品種程序。
奧希替尼（osimertinib，Tagrisso）是阿斯利康開發(fā)的一種不可逆第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），自2015年11月在美國獲批以來，已在NSCLC領(lǐng)域獲批多項適應(yīng)癥，其中聯(lián)合鉑類化療一線治療具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請已于今年2月在美國獲批。
作為首個上市的第三代EGFR-TKI，Tagrisso（奧希替尼）的市場潛力還沒有被完全挖掘，銷售額不斷刷新，2023年達到57.99億美元。預(yù)計隨著新適應(yīng)癥的拓展，Tagrisso銷售額還將持續(xù)增長。
EGFR-TKIs現(xiàn)狀
EGFR是NSCLC最常見的驅(qū)動基因。外顯子19缺失（Del19）和外顯子21 L858R突變是最常見的EGFR突變類型，稱為經(jīng)典突變，約占85%。此外，還有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非經(jīng)典突變，如外顯子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外顯子19插入（0.6%）等。
EGFR -TKIs是EGFR敏感突變晚期NSCLC的標準治療，目前全球監(jiān)管機構(gòu)已批準多款EGFR-TKIs，詳見下表。EGFR-TKIs的研發(fā)非常內(nèi)卷，目前已上市產(chǎn)品可分為三代，其中第三代EGFR-TKIs的開發(fā)主要是針對第一代和第二代EGFR-TKIs使用后出線的EGFR T790M耐藥突變。
從產(chǎn)品數(shù)量上看，第三代EGFR-TKIs競爭十分激烈，全球已獲批產(chǎn)品高達7款，其中國內(nèi)已批準6款。從表格可以看出，國內(nèi)已批準的6款EGFR-TKIs均被批準用于既往經(jīng)EGFR-TKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療，其中奧希替尼獲批適應(yīng)癥最多，還被批準一線治療EGFR突變NSCLC和EGFR敏感突變NSCLC的術(shù)后輔助治療，阿美替尼和伏美替尼還被批準一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子 21（L858R）置換突變的NSCLC。
市場表現(xiàn)上，奧希替尼表現(xiàn)最佳，2023年其在國內(nèi)銷售額大約在70億元左右。阿美替尼次之，約35億元。伏美替尼排名第三，約19.8億元。貝福替尼上市較晚，約有0.6億元。這四款EGFR-TKIs均已進入國家醫(yī)保，且已開始打價格戰(zhàn)，其中奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治療費用在5000元左右，貝福替尼月治療費用為8400元。隨著新一輪醫(yī)保談判的到來，瑞齊替尼、瑞厄替尼預(yù)計也將加入價格戰(zhàn)。新競爭對手的入局勢必將加速國內(nèi)第三代EGFR-TKIs之爭。
此外，目前國內(nèi)還有多款在研第三代EGFR-TKIs，其中l(wèi)imertinib（奧賽康）、蘭澤替尼（強生）已在國內(nèi)申請上市。TY-9591（同源康醫(yī)藥）、FHND-9041（正大豐海）、艾維替尼（艾森醫(yī)藥）等進入3期臨床試驗階段。
在激烈的競爭中要想勝出，差異化布局非常關(guān)鍵。以上三代EGFR-TKIs中，奧希替尼占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，也是后繼者想分杯羹的存在。從結(jié)構(gòu)和現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，阿美替尼較奧希替尼似乎并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奧希替尼中的甲氧基苯，具有更高的藥效和更好的跨血腦屏障，其還打破了三代EGFR-TKIs一線治療20個月的mPFS。此外，伏美替尼一線治療EGFR 20外顯子插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)癥先后被FDA和CDE授予突破性療法認定。貝福替尼在一線治療EGFR突變晚期NSCLC、二線治療EGFR T790M突變陽性NSCLC的臨床試驗中都刷新了奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的紀錄，而且其在一線治療21外顯子突變NSCLC中有優(yōu)勢，PFS長達17.9個月（奧希替尼14.4個月，阿美替尼13.4個月）。
三代EGFR-TKIs耐藥的破局法
耐藥是臨床上無可避免會遇到的問題，第三代EGFR-TKIs也不例外。以奧希替尼為例，其耐藥機制主要分為四類：EGFR通路突變；旁路激活；組織學(xué)轉(zhuǎn)化；原因未明的耐藥機制。EGFR通路突變包括EGFR C797S突變、T790M減少或消失、EGFR擴增等，其中EGFR C797突變最常見。旁路激活主要發(fā)生在一線治療中，主要包括MET擴增、MET突變（H1094Y） 、KRAS突變（G12A） 、BRAF融合、RET融合等。組織學(xué)轉(zhuǎn)化包括小細胞肺癌轉(zhuǎn)化、上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、大細胞肺癌和鱗癌轉(zhuǎn)化等。至于原因未明的耐藥在一線治療中比較常見，高達60%（不同研究數(shù)據(jù)有差異）的患者找不到耐藥原因。
而針對EGFR -TKIs耐藥的藥物研發(fā)方向主要包括以下三種：開發(fā)靶向EGFR驅(qū)動的耐藥突變的藥物、靶向特定分子驅(qū)動的耐藥突變的藥物以及EGFR抑制劑與其他類型藥物聯(lián)合治療策略。由此誕生了針對奧希替尼耐藥的第四代EGFR -TKIs，如BLU-945和BBT-176，不過由于臨床數(shù)據(jù)不理想，這兩款藥物相關(guān)試驗被暫?；蚪K止。此外，第四代EGFR -TKIs還針對一些罕見的EGFR突變，其中BDTX-1535可靶向NSCLC一系列經(jīng)典/非經(jīng)典EGFR驅(qū)動基因突變和耐藥突變（包括C797S、G719X和S768I等），且具有很強的腦滲透性，其治療EGFR突變NSCLC的1期初步臨床數(shù)據(jù)（排除了EGFR T790M突變，外顯子20插入突變，KRAS突變，MET擴增）顯示：在12例可評估患者中，5例經(jīng) RECIST 1.1 確認實現(xiàn)了放射學(xué)部分緩解，另有1名患者表現(xiàn)出未經(jīng)證實的PR等待確認，其余6名患者病情穩(wěn)定，ORR達到50%，DCR為100%。
總結(jié)
肺癌是全球第一大癌，EGFR是一種常見的肺癌驅(qū)動基因。全球針對EGFR靶點不僅開發(fā)除了小分子化藥，還開出了單抗、雙抗。其中小分子EGFR-TKIs是NSCLC治療領(lǐng)域非常重要的一類靶向藥，目前已取得巨大成功，且經(jīng)歷了三代更迭。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)計，2021年我國EGFR-TKIs市場規(guī)模達130億元年，預(yù)計2025年和2030年有望分別達到285億元和522億元。鑒于目前國內(nèi)EGFR-TKIs的市場格局，尤其是第三代EGFR-TKIs，未來該領(lǐng)域的競爭必將更加白熱化。
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