繼"T+A"靶免聯(lián)合一線治療肝癌獲批后，靶向聯(lián)合免疫治療在肝癌領(lǐng)域已成大勢(shì)所趨，不論是國(guó)產(chǎn)PD-(L)1還是進(jìn)口PD-（L）1，都加入了免疫聯(lián)合治療方案的研究行列。今天我們就來了解下肝癌領(lǐng)域取得突破進(jìn)展的靶免聯(lián)合方案有哪些。

       "T+A"方案

       阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的"T+A"方案，讓肝癌一線治療正式進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。IMbrave150是一項(xiàng)全球、多中心、開放性III期臨床研究，共招募了501例未接受系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者，按2∶1隨機(jī)接受免疫聯(lián)合抗血管治療或索拉非尼。研究的主要終點(diǎn)是OS以及PFS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）等。

       結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.58（95%CI 0.42-0.79，P<0.001）；1年OS分別為67.2%和54.6%；中位PFS分別為6.8個(gè)月和4.3個(gè)月（HR 0.59，95%CI 0.47-0.76，P<0.001）。

       根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組的ORR分別為27.3%和11.9%（P<0.001）；根據(jù)肝癌特異性mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，兩組ORR分別為33.2%和13.3%（P<0.001）。

       在安全性方面，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組和索拉非尼組的不良事件發(fā)生率分別為98.2%和98.7%，3/4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為56.5%和55.1%，5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為4.6%和5.8%；兩組分別有49.5%和60.9%的患者因藥物不良反應(yīng)需要調(diào)整藥物劑量或停藥。

       T+A方案是首次在III期臨床試驗(yàn)中取得了成功，曾經(jīng)十年無新藥的肝癌治療，格局正在發(fā)生翻天覆地的變化。

       "可樂"組合

       在2020 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南中， "可樂"組合（侖伐替尼+帕博利珠單抗）作為晚期肝癌一線治療Ⅲ級(jí)專家推薦（2B類證據(jù)）。

       這是一項(xiàng)名為Keynote-524的研究，旨在評(píng)估侖伐替尼和帕博利珠單抗在肝細(xì)胞癌患者中的療效。該研究包括兩個(gè)階段：劑量限制**(DLT)階段和擴(kuò)展階段?；颊呙刻旖邮軄龇ヌ婺?2mg(體重≥60 kg)或8mg(體重＜60 kg)，帕博利珠單抗200 mg靜脈注射，每3周一次。

       研究主要終點(diǎn)為獨(dú)立審查委員會(huì)（IIR）根據(jù)mRECIST 和RECIST v1.1 評(píng)估的客觀反映率（ORR）和持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（DOR）；次要終點(diǎn)為研究者根據(jù)mRECIST評(píng)估的ORR和DOR，以及PFS、TTP、TTR和OS。

       有效性

       （mRECIST IIR vs RECIST v1.1 per IIR）

       ORR：46.0% vs 36.0%，CR為11% vs 1%；

       DCR：均為88%；

       mDOR：8.6 vs 12.6個(gè)月；

       mTTR：1.9 vs 2.8個(gè)月；

       mPFS：9.3 vs 8.6個(gè)月；

       6個(gè)月PFS率為59.9% vs 64%，1年P(guān)FS率為26.4% vs 27.4%。

       mOS：22個(gè)月，6個(gè)月生存率為81%，1年生存率為67.5%。

       安全性

       67%的患者經(jīng)歷過≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)。最常見的是高血壓(17%)。白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少是唯一的4級(jí)治療相關(guān)AE。

       侖伐替尼+納武利尤單抗

       Study117研究是一項(xiàng)開放的Ⅰb期研究，共入組30例患者接受侖伐替尼聯(lián)合O治療（第一部分Part1：6例，第二部分Part2：24例），其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。在總體人群中，患者的中位年齡為70歲（范圍：36-81歲），男性為24例（占80％）。ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為ECOG為0的患者28名，ECOG為2的患者1名。

       入組的患者接受侖伐替尼12mg（體重≥60kg）或8mg（體重<60kg）口服，每天1次；聯(lián)合納武利尤單抗240mg，靜脈用藥，每2周1次。

       研究結(jié)果表明，截止到2019年5月17日，研究者評(píng)估的整體完全緩解率CR為10%，部分緩解率PR為66.7%，客觀緩解率ORR為76.7%，疾病控制率DCR為96.7%。

       如果只研究第二部分Part2，根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，研究者和獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的完全緩解率CR分別為12.5%和8.3%；ORR分別為79.2%和66.7%，DCR為95.8%和91.7%。

       同屬于PD-1，納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期肝癌初期研究結(jié)果不輸帕博利珠單抗。

       國(guó)產(chǎn)免疫聯(lián)合方案療效喜人，更適合中國(guó)患者

       RESCUE研究由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心消化道腫瘤內(nèi)科主任徐建明教授主導(dǎo)，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)的II期臨床研究，探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在肝細(xì)胞癌中的療效。

       研究共納入了70例肝細(xì)胞癌患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療，120例患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療，其中85%左右的患者都患有乙肝。研究的主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)包括DOR、PFS、OS等。

       結(jié)果顯示，在70例接受一線治療的患者中，ORR為34.4%（24/70，95%CI 23.3-46.6），PFS為5.7個(gè)月（95%CI 5.4-7.4），1年生存率74.7%（95%CI 62.5-83.5）。

       而在120例接受二線治療的患者中，ORR為22.5%（27/120，95%CI 15.4-31.0），PFS為5.5個(gè)月（95%CI 3.7-5.6），1年生存率68.2%（95%CI 59.0-75.7）。同時(shí)，在治療過程中，77.4%的患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs），其中高血壓是最常見的TRAEs。約28.9%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)，另有2例患者的死亡與治療相關(guān)。

       隨著免疫治療聯(lián)合治療方案的發(fā)展，相信患者的治療選擇會(huì)越來越多。研發(fā)不斷，腳步不停，能夠讓中國(guó)龐大的肝癌患者群體獲益，才是硬道理。

       參考來源：

       1.Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.

       2.Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2571.2020.

       3.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. The New England journal of medicine 2020;382(20):1894-905 doi 10.1056/NEJMoa1915745.

       4.Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2020:JCO2000808 doi 10.1200/JCO.20.00808.