近日，恒瑞醫(yī)藥宣布其已重新向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交了卡瑞利珠單抗（中文商品名：艾瑞卡^®）與甲磺酸阿帕替尼（中文商品名：艾坦^®）的“雙艾”組合用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并已獲得FDA的正式受理。這一創(chuàng)新的聯(lián)合療法旨在用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。“雙艾”組合的創(chuàng)新之處在于將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥物相結(jié)合，旨在通過(guò)兩種不同機(jī)制的協(xié)同作用，提高治療效果。這種聯(lián)合療法的策略旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的雙重打擊：一方面通過(guò)免疫調(diào)節(jié)恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，另一方面通過(guò)抑制血管生成來(lái)限制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。

       圖1.恒瑞重新提交FDA卡瑞利珠單抗上市申請(qǐng)公告

       這一BLA的提交和受理，不僅為不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者提供了新的治療希望，也體現(xiàn)了恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥物研發(fā)和國(guó)際市場(chǎng)拓展方面的決心和實(shí)力。隨著“雙艾”組合在美國(guó)的進(jìn)一步臨床研究和監(jiān)管審評(píng)推進(jìn)，有望為全球肝細(xì)胞癌患者帶來(lái)更多的治療選擇。

       HCC治療需求亟需滿足

       數(shù)據(jù)顯示，2022年全球新發(fā)肝癌病例約86.61萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤的第6位；新增肝癌死亡病例約75.87萬(wàn)例，占所有惡性腫瘤的第3位[1]。在中國(guó)，肝細(xì)胞癌（HCC）患者占原發(fā)性肝癌患者的絕大多數(shù)，其中84%的HCC是由HBV感染引起的。

       對(duì)于晚期HCC患者，治療面臨著諸多挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的治療方法，如手術(shù)切除、肝移植、放療和化療等，盡管在某些情況下仍可提供一定的治療效果，但對(duì)于那些已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)或?qū)鹘y(tǒng)化療不敏感的患者來(lái)說(shuō)，這些方法往往難以達(dá)到滿意的治療效果。此外，HCC通常在診斷時(shí)已處于晚期階段，增加了治療難度。因此，晚期HCC患者急需新的治療手段來(lái)延長(zhǎng)生存期并提高生活質(zhì)量。

       “雙艾”作用機(jī)制

       這兩款藥物各自的作用機(jī)制有所不同，但當(dāng)它們聯(lián)用時(shí)，能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。

       卡瑞利珠單抗的作用機(jī)制

       卡瑞利珠單抗作為一種人源化的PD-1單克隆抗體，其藥理作用機(jī)制主要體現(xiàn)在阻斷PD-1與其配體PD-L1之間的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞的抗癌活性。PD-1/PD-L1通路是腫瘤細(xì)胞用來(lái)逃避宿主免疫系統(tǒng)的一種機(jī)制。在正常情況下，當(dāng)T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞的功能會(huì)受到抑制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞能夠逃避免疫監(jiān)視?？ㄈ鹄閱慰雇ㄟ^(guò)與PD-1結(jié)合，有效地阻斷了這一抑制信號(hào)的傳遞，進(jìn)而激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

       圖2.卡瑞利珠單抗作用機(jī)制示意圖，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       卡瑞利珠單抗的藥理特點(diǎn)在于其高親和力和特異性地結(jié)合PD-1，阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，從而解除了腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制。這種機(jī)制不僅恢復(fù)了T細(xì)胞的活性，還可能增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，從而在多個(gè)腫瘤模型中顯示出抗腫瘤效果?？ㄈ鹄閱慰沟乃幋鷦?dòng)力學(xué)研究表明，其在體內(nèi)的分布、代謝和排泄特性適合于其作為抗癌藥物的應(yīng)用，且在臨床研究中顯示出了良好的療效和安全性。

       阿帕替尼的作用機(jī)制

       阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其主要作用機(jī)制是抑制血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），特別是VEGFR-2。通過(guò)這種方式，阿帕替尼能夠有效地阻斷腫瘤的血管生成，從而限制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。VEGF是一種促進(jìn)血管生成的因子，對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。在腫瘤微環(huán)境中，VEGF與其受體VEGFR結(jié)合，激活下游的信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而形成新的血管。這些新形成的血管不僅為腫瘤提供必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，還幫助腫瘤細(xì)胞通過(guò)血液傳播到身體其他部位。

       阿帕替尼通過(guò)與VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷VEGF與VEGFR-2的結(jié)合及其后續(xù)的自動(dòng)磷酸化過(guò)程，從而抑制下游的信號(hào)傳導(dǎo)。這一機(jī)制有效地抑制了腫瘤的血管生成，減緩了腫瘤的生長(zhǎng)速度，并可能抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

       此外，阿帕替尼不僅對(duì)血管生成有抑制作用，它還可能直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響，包括抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，以及抑制腫瘤多重耐藥基因的表達(dá)。這些作用機(jī)制涉及細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路，對(duì)肝細(xì)胞癌的抗腫瘤機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

       在藥代動(dòng)力學(xué)方面，阿帕替尼在人體內(nèi)的主要代謝途徑包括環(huán)戊烷-3-羥基化、25-N-氧化、N-去烷基化、16-羥基化、雙羥基化，及環(huán)戊烷-3-羥基化后O-葡萄糖醛酸結(jié)合。阿帕替尼在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，以及其在不同腫瘤模型中的抗腫瘤效果，都為其作為抗腫瘤藥物的潛力提供了科學(xué)依據(jù)。

       “雙艾”組合的作用機(jī)制

       當(dāng)卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)合使用時(shí)，它們的作用機(jī)制互補(bǔ)，能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果：卡瑞利珠單抗通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力；而阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）來(lái)抑制血管生成，使得腫瘤周圍的血管更加規(guī)則，從而改善腫瘤微環(huán)境，幫助免疫細(xì)胞更容易進(jìn)入腫瘤組織并發(fā)揮抗腫瘤作用。這種聯(lián)合治療不僅能夠直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，還通過(guò)優(yōu)化腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)了免疫治療的效果，實(shí)現(xiàn)了“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。

       臨床研究情況

       一項(xiàng)名為CARES-310的關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)評(píng)估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼作為一線治療晚期HCC的效果。這項(xiàng)研究由南京天印山醫(yī)院的秦叔逵教授領(lǐng)導(dǎo)，并在全球范圍內(nèi)招募了543名既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。參與者按照1:1的比例被隨機(jī)分配到兩個(gè)組別中，一組接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）治療，另一組則接受標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼治療。主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

       研究結(jié)果顯示，“雙艾”組合在多個(gè)方面顯示出了優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的效果。與對(duì)照組（索拉非尼）的中位OS為15.2個(gè)月相比，“雙艾”組合的中位OS達(dá)到了23.8個(gè)月，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期，并且這一延長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.64，95% CI：0.52-0.79；單側(cè)p<0.0001）。這表明“雙艾”組合能夠?yàn)榛颊邘?lái)持續(xù)且具有臨床意義的生存改善。此外，“雙艾”組合還顯示出了較高的客觀緩解率（ORR）和較長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。

       在安全性方面，“雙艾”組合表現(xiàn)出了可控的安全性特征，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致17.6%的患者停用卡瑞利珠單抗，16.9%的患者停用阿帕替尼，兩種藥物均停藥的情況發(fā)生率均較低，為4.4%。索拉非尼因TRAE導(dǎo)致停藥的比例為4.8%。

       值得注意的是，這項(xiàng)研究在國(guó)際上引起了廣泛關(guān)注。2024年5月31日至6月4日在美國(guó)芝加哥舉行的ASCO（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)）年會(huì)上，“雙艾”組合的最終生存分析結(jié)果得到了公布。此外，CARES-310研究的詳細(xì)結(jié)果還被發(fā)表在了國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，成為《柳葉刀》創(chuàng)刊200年來(lái)，腫瘤學(xué)領(lǐng)域里首 個(gè)由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的國(guó)際III期臨床研究問(wèn)鼎主刊的研究論文。

       小 結(jié)

       卡瑞利珠單抗與甲磺酸阿帕替尼組成的“雙艾”方案，在不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）的一線治療中展現(xiàn)出了顯著的潛力。卡瑞利珠單抗作為PD-1抑制劑，通過(guò)恢復(fù)T細(xì)胞功能來(lái)解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，從而激活免疫反應(yīng)；而阿帕替尼作為VEGFR抑制劑，則通過(guò)抑制血管生成，改善腫瘤微環(huán)境，使免疫細(xì)胞更易到達(dá)腫瘤部位并發(fā)揮效用。兩者聯(lián)用不僅直接抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，而且通過(guò)協(xié)同作用優(yōu)化了腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫治療的效果。

       從臨床研究的角度來(lái)看，“雙艾”方案的成功不僅在于其療效上的突破，還在于它代表了中國(guó)在癌癥治療領(lǐng)域研究的前沿水平。“雙艾”方案的成功也為全球晚期HCC患者提供了新的治療選擇，尤其是在提高生存率和生活質(zhì)量方面帶來(lái)了實(shí)質(zhì)性的希望。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，預(yù)計(jì)“雙艾”方案將在未來(lái)成為治療HCC的重要手段之一，為更多的患者帶來(lái)生機(jī)。

       參考文獻(xiàn)：1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024). https://doi.org:10.3322/caac.21834