近幾年，創(chuàng)新藥行業(yè)一直在等待PD-1抑制劑之后的下一場波瀾。GLP-1作為一個兼具醫(yī)療和消費屬性的超級新品應聲而來，提前鎖定下一代藥王。

       過去的半年報季，兩大國際減重藥龍頭禮來、諾和諾德用銷售額驗證GLP-1抑制劑的巨大潛力：2024H1，禮來的替爾泊肽銷售額達到66.56億美元，同比增長329%。諾和諾德的司美格魯肽銷售額達129億美元，同比增長43%。

       巨大的誘惑面前，人人都想分一杯羹。而拔得國產(chǎn)GLP-1糖尿病、減重創(chuàng)新藥頭籌的，是一家生于90年代的藥企——上海仁會生物制藥股份有限公司。

       2016年12月貝那魯肽獲批上市，成為我國糖尿病領(lǐng)域首 款原創(chuàng)新藥；2023年7月貝那魯肽超重/肥胖適應癥獲批，填補我國減重領(lǐng)域新藥空白。從全球研發(fā)進展來看，貝那魯肽是繼利拉魯肽、司美格魯肽之后，第三款獲批的GLP-1類減重新藥，在國內(nèi)約40家企業(yè)的GLP-1藥物進入減重臨床開發(fā)階段的當下，仁會生物的菲塑美（貝那魯肽減重版）已經(jīng)上市一年。

       時間拉回到1999年，GLP-1領(lǐng)域遠不是現(xiàn)在這般繁花錦簇，甚至創(chuàng)新生物藥的研發(fā)環(huán)境都是一片荒蕪，仁會生物又是如何走上GLP-1類藥物創(chuàng)新這條道路的呢？

       站在世紀之交的遠眺者

       仁會生物前身是“華誼生物”，上海人更熟悉其母公司上海華誼集團。

       上海華誼集團是1996年由原上海市化工局和上海醫(yī)藥局聯(lián)合重組改制而來，“華”和“誼”是“化”和“醫(yī)”的諧音，背負著帶領(lǐng)化工和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)調(diào)整和升級的歷史任務。

       90年代，產(chǎn)學界對生物技術(shù)的追捧方興未艾?；谏詈竦尼t(yī)藥產(chǎn)業(yè)背景，華誼集團對開發(fā)生物醫(yī)藥勢在必得。但生物醫(yī)藥畢竟是新興領(lǐng)域，基礎(chǔ)薄弱。直到1999年，在兩位科學家的探索下，華誼集團終于明確了生物藥的發(fā)展方向，為此成立上海華誼生物技術(shù)有限公司，開啟GLP-1多肽類藥物的開發(fā)。

       這兩位科學家分別是集團公司的技術(shù)總監(jiān)伍登熙，原中科院生物工程中心副主任孫玉琨。伍登熙兼任華誼生物董事長，孫玉琨擔任首席科學家。

       伍登熙本科畢業(yè)于清華大學，是中國 第一代化工博士；曾任上海交通大學生物科學與技術(shù)系系主任；后于1987年遠赴英國，在近10年的時間里先后在Birmingham大學和Bath大學從事生物工程和膜技術(shù)領(lǐng)域的研究。孫玉琨長期在中科院系統(tǒng)從事研究工作，曾兩次榮獲國家自然科學一等獎（集體）。兩位科學家都是享受國務院特殊津貼專家。

       時任華誼集團董事長俞德雄提出華誼生物的藥物開發(fā)原則：做覆蓋患者人群多、價格便宜、有社會影響的大藥。伍登熙面向各界仔細衡量過后，排除了腫瘤藥、老年癡呆藥，選定了糖尿病藥物作為方向，并決心不跟隨，只做創(chuàng)新藥。

       彼時，GLP-1的生理機制已經(jīng)比較明確，國外研究人員通過動物試驗和初步的人體試驗，表明GLP-1具有成為治療2型糖尿病候選藥物的可能。至于運用基因工程技術(shù)規(guī)?；a(chǎn)GLP-1的可能性，“孫玉琨教授表示對構(gòu)建基因工程菌和高密度發(fā)酵有把握，而我從商業(yè)化生產(chǎn)的角度看，認為開發(fā)出一個生產(chǎn)制備工藝，似也沒有邁不過去的坎。”伍登熙回憶。

       仁會生物現(xiàn)任總經(jīng)理左亞軍原本在華誼集團工作，抱著從事創(chuàng)新生物藥物的理想，寧可降薪，亦毅然加入了rhGLP-1(7-36)的開發(fā)隊伍。年輕的左亞軍沒有想到，從1999年開始研發(fā)，到貝那魯肽糖尿病適應癥上市，用了長達17年時間。面對著當時還遠不完備的創(chuàng)新藥物開發(fā)社會大環(huán)境，這支隊伍邊干邊學，從原藥制備工藝到劑型，從動物模型到PK分析方法的建立，從藥學到藥理毒理，一步步將研究從臨床前推進到臨床試驗。

       做原始創(chuàng)新的挑戰(zhàn)

       研發(fā)展開的初期，公司面臨多重壓力。

       首先是資金緊張。當時社會上的投資機構(gòu)和產(chǎn)業(yè)基金少之又少，公司資金唯一來自集團，前十年每年約1000萬元。在確保GLP-1研發(fā)的情況下，公司還開發(fā)并轉(zhuǎn)讓了治療骨質(zhì)疏松的鮭魚降鈣素，以緩解資金壓力。其二是與創(chuàng)新藥研發(fā)密切相關(guān)的法規(guī)尚在完備的過程中。其三，也是最要緊的，要不要開發(fā)“全人源GLP-1”？

       在1999年確定GLP-1為靶點后，公司設(shè)計合成了上百個不同氨基酸序列的肽鏈，包括半衰期改長的分子結(jié)構(gòu)，也包含未經(jīng)任何改構(gòu)的全人源GLP-1——貝那魯肽。它們在動物實驗中表現(xiàn)相差無幾，都看到了效果。

       公司傾向于貝那魯肽。因為從生物學上看，沒有抗原就沒有抗體，與天然結(jié)構(gòu)完全一致的藥物，抗體產(chǎn)生的幾率很小。而糖尿病病程長，藥物使用可能伴隨患者終生，完全按照人源序列進行設(shè)計，可以避免中和抗體產(chǎn)生，同時也能避免藥物蓄積，在很大程度上可以帶來更好的安全性。

       然而當時在國際上，專家學者認為全人源GLP-1半衰期短，十幾分鐘就會被降解，無法成藥。還有研究者認為，除非24小時不間斷輸注，否則全人源GLP-1沒用。

       外國人都說沒有成藥性，你們憑什么能做成？面對這樣的局面，伍登熙心里一直不安。當時，GLP-1在人體內(nèi)起作用的機制還沒有明確結(jié)論。伍登熙想：如果GLP-1是脈沖式作用，我們就可以搞下去，但是如果反之，我們就搞不成。

       他四處奔走，利用華誼集團社會資源廣泛的優(yōu)勢，與各界專家探討。一次，國際藥理學聯(lián)合會主席Paul M.Vanhoutte教授來中國訪問，伍登熙把他請到公司，希望聽到他的意見。

       Paul給出的意見是：GLP-1在人體中應該是起作用時出現(xiàn)，不需要時消失；他說“上帝”比人聰明，一個藥能像人體內(nèi)的原有物質(zhì)一樣起作用，一定是最好 的。如果把GLP-1半衰期改長，這是人的行為，是非自然的，你不知道會發(fā)生什么。

       這個看法與公司不謀而合，再加上實驗結(jié)果提供的依據(jù)，公司決定開發(fā)全人源GLP-1藥物不動搖。至于為什么全人源GLP-1半衰期這么短卻能發(fā)揮藥效，這個問題直到近年才在一些GLP-1的基礎(chǔ)研究中陸續(xù)得到答案。

       借助結(jié)構(gòu)生物學和GLP-1受體激活機理研究，顯示天然GLP-1的作用模式是“開關(guān)式”的。按一下開關(guān)，后續(xù)的作用通路就打開了，燈就亮了，而不用一直去按它，即不需要持續(xù)去刺激受體。GLP-1對降糖通路的激活能夠持續(xù)一個小時以上，基本覆蓋了餐后時間。研究還顯示，天然GLP-1與受體的結(jié)合直接而充分，所以貝那魯肽才能在短時間內(nèi)起到顯著的效果。

       縱觀GLP-1靶點的研發(fā)進展，多肽序列就是在從非人源逐步走向以人源為模板。然而在仁會生物將人源性看得無比重要的當初，這個觀念因為技術(shù)限制以及行業(yè)對免疫原性問題認識不夠，重要性并未得到體現(xiàn)。但是，仁會生物相信更高的標準才是真正的未來。

       得道多助。仁會生物自完成臨床前研究之后，就得到各級政府的關(guān)心，陸續(xù)簽約了國家科技部“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項、上海市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重大項目、上海市重大科技攻關(guān)項目，并獲得相應資金的支持。

       第一款國產(chǎn)GLP-1的誕生

       2012年，仁會生物提交了貝那魯肽凍干粉制劑的上市申請，至此研發(fā)之路已經(jīng)用時13年。

       然而在新藥評審答辯時，有專家提出“進口產(chǎn)品都是水針，凍干粉制劑在臨床上依從性較差”的質(zhì)疑。其實，在對800多種配方和上萬個樣品篩選的基礎(chǔ)上，仁會生物在2012年已經(jīng)取得突破，做出了貝那魯肽水針并獲得了國際專利。

       知曉這一情況后，臨床專家鼓勵仁會生物直接提交水針上市申請。為了讓水針在符合注冊法規(guī)要求的前提下獲批，仁會生物奔走在注冊司和CDE之間尋找解決辦法，得到了上海市政府、CDE和上海藥監(jiān)局的指導和幫助。

       “我們花了兩年時間才把注冊路徑走通，到2015年終于可以審評了，‘7·22’來了。”左亞軍無奈地說。

       2015年7月22日，CFDA（現(xiàn)NMPA）發(fā)出臨床試驗數(shù)據(jù)核查公告（2015年第117號)，組織對臨床試驗機構(gòu)進行高標準、嚴要求的檢查。“7·22”是中國臨床試驗發(fā)展的分水嶺。

       那時藥企面臨兩個選擇：要么自主撤銷申請，要么堅持申請。如果選擇后者，那么在接下來的核查中若出現(xiàn)問題，該藥品的研發(fā)公司三年之內(nèi)不能提交上市申請。大多數(shù)藥企先后撤銷了申請，因為在當時的行業(yè)環(huán)境下，“注水的”臨床似乎成了一種習慣，而面對突如其來的標準提高，大多數(shù)機構(gòu)只有這一種選擇。

       貝那魯肽的臨床試驗在全國23個中心進行，共有四五百例病人參與了臨床試驗，如被發(fā)現(xiàn)有任何一點主觀故意造成的問題，都會讓公司十多年的心血毀于一旦。當時，合作的23個研究中心都是優(yōu)中選優(yōu)，內(nèi)分泌科全國排名前列，仁會生物對研究中心有信心，加上自身多年新藥研究一貫的實事求是，坦然選擇了接受審查。最終貝那魯肽通過了13位專家為時兩個星期的嚴格審查，完成了獲批前最后一步。

       貝那魯肽用于2型糖尿病的適應癥成功獲批后，左亞軍來不及慶祝，開始推進新藥進入市場。同時，根據(jù)貝那魯肽在臨床應用中獲得的大量“糖胖”患者真實數(shù)據(jù)，琢磨開發(fā)減肥適應癥。

       考慮到那時國內(nèi)對減肥治療藥物的接受程度，仁會生物先于2016年在美國開展了減肥臨床研究。此后，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出了“超重、肥胖人口增長速度明顯放緩”的目標。2019年，仁會生物在開啟了中國首 個減重領(lǐng)域的注冊臨床試驗。

       由于之前已經(jīng)走通了臨床前藥學研究、臨床方案設(shè)計、生產(chǎn)工藝設(shè)計的流程，仁會生物充分利用已經(jīng)建立起來的研發(fā)體系，提高了貝那魯肽減重適應癥的研發(fā)效率。

       減重畢竟是一個全新的治療領(lǐng)域，國內(nèi)沒有現(xiàn)成的治療指南和臨床研究指南。左亞軍帶領(lǐng)團隊在那段時間不停地跟CDE專家、臨床專家和統(tǒng)計專家一起商討、制定臨床方案；進入臨床試驗后，又和臨床醫(yī)生討論執(zhí)行細節(jié)和標準。幾乎每遇到一個新問題，都要坐下來討論，達成共識，然后操作執(zhí)行，為形成臨床研究規(guī)范進行了有益的探索。

       伴隨著貝那魯肽減重適應癥臨床試驗的推進，國內(nèi)進行減重藥物研發(fā)的各項規(guī)范和指南也逐步建立。

       用差異化優(yōu)勢應對市場變化

       國內(nèi)減重市場不斷擴容，弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，由于我國生活條件改善以及運動缺乏等因素，導致近年肥胖人口迅速增長，預計到2030年達到3.29億人。西南證券楊天笑分析稱，中國GLP-1RA用于肥胖、減重遠期市場規(guī)模預計約910.3億元。

       仁會生物的競爭對手也在增多。

       2024年6月25日，諾和諾德的司美格魯肽注射液在中國獲批減肥適應癥。在司美格魯肽引領(lǐng)下，GLP-1長效抑制劑成為當下最時興的研發(fā)方向。

       然而，同質(zhì)化研發(fā)帶來了一定的市場競爭壓力。如何通過差異化設(shè)計和提高藥物療效來避免同質(zhì)化競爭，成為企業(yè)需要考慮的關(guān)鍵問題。

       Paul教授曾向左亞軍確認過，有沒有聽從自己的建議選擇全人源GLP-1。答案是肯定的，而且仁會生物越發(fā)有信心。因為全人源短效制劑的差異化優(yōu)勢在臨床上被多次證明，臨床價值不斷展現(xiàn)出來。

       人體腸道自然分泌的GLP-1具有顯著的節(jié)律特性，在一天內(nèi)，GLP-1在血液中的波動呈現(xiàn)三個餐后“高峰”。貝那魯肽隨餐給藥，模擬天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律。

       從減重效果來看，貝那魯肽療程短，見效快，可在短時間內(nèi)達到最大維持劑量，用藥3～4個月，可降低體重6～13%。同時，貝那魯肽給藥4個月停藥3個月，反彈率僅為0.78%，遠遠低于全球已上市的其他GLP-1類減重藥物。

       對于其他減重藥物普遍帶來的肌肉大量流失問題，貝那魯肽也展現(xiàn)出較大優(yōu)勢。在一項前瞻性、隨機對照研究中，使用貝那魯肽治療的超重/肥胖患者12周后體重較基線平均減輕9.5±0.8%(9.1±0.9kg)，減少的體重大部分為軀干脂肪及腹部脂肪，其中瘦體重減少1.5kg，占總體重減少的16.5%。相比之下，長效GLP-1的減肌占比從29.8%到40%不等。

       2023年7月，貝那魯肽注射液（菲塑美）獲批用于成年人體重管理，進入商業(yè)化階段。在院端市場，仁會生物將目光重點投向肥胖的備孕群體。

       肥胖是女性不孕癥的誘因之一，還會讓孕產(chǎn)期的不良情況風險增高，醫(yī)生往往會勸肥胖的備孕女性減肥。許多長效GLP-1制劑在動物實驗被證實有生殖毒性，用藥結(jié)束兩個月后還能被檢測到，加上卵泡形成時間，大概三個月后才能夠備孕。但長效GLP-1制劑停藥三個月后，又存在體重反彈的可能。

       相比之下，貝那魯肽優(yōu)勢明顯，其在動物實驗中未觀察到遺傳毒性和生殖毒性，用藥后能夠直接開始備孕。

       在非公立醫(yī)療機構(gòu)，貝那魯肽的商業(yè)化由合作方推進，仁會生物提供7*24小時醫(yī)學支持。左亞軍說，“非公立醫(yī)療機構(gòu)跟肥胖人群是深度接觸的，能夠?qū)Ψ逝秩巳旱纳罘绞浇嚯x指導。生活方式干預配合藥物的治療，這才是我們認為對病人負責任的治療方式。”

       仁會生物始終將安全性和療效放在最重要的位置，一度被詬病忽略了依從性，其實不然。在實際的減重治療中，菲塑美的使用頻次非常靈活，取決于患者的減重需求和生活習慣，可以下降至一日兩針甚至一針。仁會生物還在設(shè)計菲塑美預填充注射筆時，加入了隱針裝置，讓患者看不到針頭，減少不必要的恐懼。同時因為針頭極細，痛感并不明顯，往注射部位上一按就完成了給藥，被患者稱之為“蓋章”。

       華安證券統(tǒng)計，國內(nèi)目前已有112款GLP-1類新藥進入臨床階段。還有不少蹭減肥藥熱度的企業(yè)。百舸爭流中，菲塑美是第一款在中國獲批用于減肥的新藥，先發(fā)優(yōu)勢明顯。

       而接下來，仁會生物還打算圍繞貝那魯肽進行給藥方式的創(chuàng)新，例如皮下泵、透皮貼劑、鼻噴等。與此同時，仁會生物已經(jīng)具備10公斤級GLP-1原液生產(chǎn)能力，年水針產(chǎn)能可達數(shù)百萬支，用以面對當前多肽類減肥藥物的產(chǎn)能問題。

       從臨床到商業(yè)化生產(chǎn)，從教育推廣到細分市場需求的滿足，行業(yè)的風口是很容易去追逐，但在一個領(lǐng)域里長期堅守，對一類疾病做到穿透式理解，才是一家“百年企業(yè)”應該去做的事情。

       仁會生物“國產(chǎn)第一”的頭銜是25年的深耕所換來的，它用25年說明一個道理：慢即是快。

       而未來，踏上這條路的中國藥企還會有很多，應該給予他們足夠的理解，因為治病救人的醫(yī)藥行業(yè)，相比其它賽道更需要一些長期的選手。