NSCLC后線治療，科倫博泰撕開一道口子

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作者：小餅來源：CPHI制藥在線

2024-08-27

近日，來自科倫博泰的TROP2-ADC藥物蘆康沙妥珠單抗（SKB264/sac-TMT）頗受業(yè)內(nèi)關注。據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，SKB264/sac-TMT已遞交第 2 個適應癥上市申請，用于治療經(jīng) EGFR-TKI 和含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，該申請已被 CDE 納入優(yōu)先審評。

在此之前，SKB264/sac-TMT曾提交了用于既往至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的新藥上市申請，并于去年底獲NMPA受理。

那么，此次用于NSCLC的新適應癥申請為何受到廣泛關注？

TROP2-ADC：MNC重押的賽道

TROP2（人滋養(yǎng)層細胞表面抗原 2）在多種實體瘤高表達，并與患者預后相關。多項研究表明，TROP2在包括78%的TNBC、64%的NSCLC和75%的鱗狀細胞癌（SCC）亞型中均有表達，是近年來腫瘤領域的熱門靶點，熱度僅次于HER2，在業(yè)內(nèi)有“下一個PD-1療法”的美稱。

近年來，圍繞TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)進展備受關注，是MNC和眾多藥企重點關注的賽道。雖然入局者眾多，但大多處于臨床階段。目前全球僅一款TROP2 ADC上市，即吉利德的戈沙妥珠單抗（Trodelvy），該款藥物由靶向TROP2的人源化單克隆抗體sacituzumab和小分子毒素藥物SN-38（伊立替康活性代謝物）通過連接子共價結(jié)合組成。2020年4月，F(xiàn)DA加速批準Trodelvy用于轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）患者的二線或以上治療。

2021年4月，Trodelvy的第二項適應癥也獲得FDA加速批準，用于治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）。但在今年5月30日公布的III期研究中，Trodelvy對比化療（TPC）用于先前接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的mUC患者，該驗證性III期研究并未達到總生存期（OS）主要終點：Trodelvy治療組在延長先前經(jīng)過化療和PD-1/L1治療的mUC患者的生命方面，無法勝過單藥化療。這一結(jié)果可能將迫使吉利德撤回mUC適應癥。

Trodelvy之后，研發(fā)進度較為領先的TROP2 ADC是阿斯利康/第一三共的德達博妥單抗（Dato-DXd）以及科倫博泰的SKB264/sac-TMT。Dato-DXd采用了四肽（GGFG）+自裂解片段+馬來酰亞胺接頭，GGFG可被多種組織蛋白酶裂解。這一技術具有的優(yōu)勢包括：linker-payload穩(wěn)定性高，同時可裂解的linker具有腫瘤選擇性，且DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用。

Dato-DXd已在美國報上市，用于既往接受過全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成年患者，PDUFA日期為2024年12月20日。而且?Dato-DXd?還遞交了用于治療既往在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過系統(tǒng)治療的 HR 陽性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌的上市申請，已獲FDA受理，PDUFA 日期為 2025 年 1 月 29 日。

SKB264/sac-TMT：NSCLC后線治療新選擇

肺癌是全球最為常見的癌癥類型，每年新增病例高達250萬例，其中NSCLC患者超過200萬例。EGFR基因突變是NSCLC患者最常見的驅(qū)動基因之一。目前，三代EGFR-TKI已成為一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的最有效治療手段之一，但大多數(shù)患者在治療20個月左右會產(chǎn)生獲得性耐藥。

如何滿足EGFR突變NSCLC患者現(xiàn)有療法臨床耐藥之后的治療需求，已經(jīng)成為藥企們需要重點思考的開發(fā)方向。ADC藥物由于其高特異性靶向能力和強效殺傷作用的優(yōu)勢，有望成為EGFR-TKI耐藥后治療的新選擇。

在NSCLC患者中有70%存在TROP2過表達，因此，TROP2 ADC被賦予了極高的期待。然而Dato-Dxd二線治療NSCLC的III期Tropion-lung01研究未全面成功，其僅對非鱗NSCLC表現(xiàn)出益處，對于鱗狀NSCLC患者的表現(xiàn)劣于化療。而戈沙妥珠單抗二線治療NSCLC的III期EVOKE-01研究也未達到總生存期（OS）主要終點。

因此，SKB264/sac-TMT的成功顯得格外引人注目。SKB264/sac-TMT在既往接受過多線治療的晚期NSCLC患者中，中位隨訪17.2個月時，SKB264/sac-TMT單藥治療經(jīng)治晚期NSCLC患者（n=43）ORR達43.6%，mDoR為9.3個月，mPFS為7.2個月，mOS達22.6個月。其中EGFR突變患者（n=22）ORR改善更為顯著，高達60.0%，mPFS達到11.5個月。如若順利獲批上市，SKB264/sac-TMT有望成為EGFR突變NSCLC患者靶向治療失敗后的有效選擇。

TROP2是繼HER2之后熱門的靶點，也是ADC領域可能引發(fā)市場熱戰(zhàn)的必爭之地。截至目前，Trop2 ADC除了在乳腺癌領域大放異彩外，在其他癌種上似乎都沒有取得成功。如今SKB264/sac-TMT將要在NSCLC后線治療中撕開一道口子，即將邁進商業(yè)價值兌現(xiàn)期。

主要參考資料：

1、https://www.biospace.com/article/gilead-s-trodelvy-adc-stumbles-in-late-stage-trial-but-remains-prized-cancer-asset-/?keywords=Gilead.

2、Sun Y, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.