TIGIT靶點再次傳來失敗消息,聯(lián)用方案也不例外。8月8日,默沙東公布了III期KeyVibe-008臨床試驗的最新進展,并表示根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(DMC)的建議,將終止KeyVibe-008研究開發(fā)。
KeyVibe-008研究是一項隨機、雙盲、全球性臨床研究,旨在評估針對TIGIT的單克隆抗體vibostolimab聯(lián)合默沙東的PD-1抑制劑帕博利珠單抗(vibostolimab+K藥,MK-7864a)及含鉑雙藥治療在廣泛期小細胞肺癌中(ES-SCLC)的療效及安全性,對照組選擇的是SCLC當前的標準治療:羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥治療。
研究的主要研究終點為OS,次要研究終點為PFS及ORR。結(jié)果顯示,在460例ES-SCLC患者中,OS達到了預設(shè)的無效性終止標準,研究提前終止。而且在安全性方面,雙免治療相較于單免疫治療,具有更高的不良反應發(fā)生率。
Vibostolimab是默沙東在研的抗TIGIT抗體,通過阻斷TIGIT受體與其配體(CD112 和 CD155)結(jié)合來恢復抗腫瘤活性,從而激活有助于破壞腫瘤細胞的T淋巴細胞。此次失敗使TIGIT單抗能否成藥的質(zhì)疑再次被推上風口浪尖,前有羅氏,后有默沙東等,無不在TIGIT靶點開發(fā)過程中反復經(jīng)歷失敗。敢問TIGIT靶點路在何方?
默沙東遇挫背后:免疫相關(guān)不良反應是隱憂
在TIGIT靶點研發(fā)過程中,默沙東經(jīng)歷了反復失敗。除了在SCLC適應癥的KeyVibe-008研究外,還有針對非小細胞肺癌(NSCLC)的KeyVibe-002試驗,以及針對黑色素瘤的KeyVibe-010研究。
2023年12月,默沙東宣布了名為KeyVibe-002的II期臨床研究結(jié)果,這是一項隨機、部分盲法II期試驗,該試驗設(shè)計有兩個主要目標,在接受免疫療法和化療后病情進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中,評估單獨使用K藥+Vibostolimab(MK-7864a)聯(lián)合療法與標準治療多西他賽相比的療效;在盲法評估中,評估將聯(lián)合療法添加到多西他賽中與單獨使用多西他賽相比的療效。
結(jié)果顯示,與僅接受多西他賽治療的患者相比,Vibostolimab+帕博利珠單抗雙藥組均未改善中位PFS和中位OS結(jié)果;Vibostolimab+K藥+多西他賽組雖然將中位PFS延長了2.4個月,但是這一改善并不具有統(tǒng)計學意義。
此外,默沙東還指出,Vibostolimab+K藥+多西他賽組有4例與治療相關(guān)的死亡,而Vbostolimab+K藥和僅使用多西他賽的組各有1例。2023年12月7日,默沙東宣布該II期臨床試驗失敗。
另外今年5月13日,默沙東宣布將終止正在進行的K藥+Vibostolimab對比K藥單藥輔助治療手術(shù)切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究,原因為K藥+Vibostolimab組患者的無復發(fā)生存期(RFS)相比K藥單藥組并未顯著延長。與K藥單藥組相比,K藥+Vibostolimab組患者停止所有輔助治療的比例更高,而這主要是由于免疫介導的不良反應(irAE)導致。
從默沙東的經(jīng)歷可以看出,在TIGIT研發(fā)過程中,免疫相關(guān)不良反應應該被重視。
羅氏:黎明初現(xiàn)
羅氏是最早進行TIGIT靶點研發(fā)的公司。自從2002年,基因泰克首次發(fā)現(xiàn)TIGIT靶點以來,羅氏在此領(lǐng)域探索的腳步從未停止。2021年,羅氏的TIGIT單抗tiragolumab與其PD-L1單抗Tecentriq(阿替利珠單抗)的聯(lián)用組合,在關(guān)于NSCLC的II期臨床CITYSCAPE中,取得了顯著改善臨床終點指標的結(jié)果。由此,TIGIT靶點迎來一波研發(fā)熱潮。
在2021年高光時刻過后,羅氏在TIGIT領(lǐng)域則迎來多次失敗。2022年3月,羅氏宣布,tiragolumab在治療ES-SCLC患者的III期臨床試驗中未達到主要終點。
2022年5月,羅氏宣布III期SKYSCRAPER-01研究未達到PFS終點,SKYSCRAPER-01是一項旨在評價tiragolumab聯(lián)用Tecentriq一線治療PD-L1高表達NSCLC的III期研究。
2024年7月,羅氏公布了tiragolumab+ Tecentriq+化療用于一線治療局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的II/III 期SKYSCRAPER-06研究,結(jié)果顯示該試驗未達到PFS的主要終點。在意向治療人群中,tiragolumab+Tecentriq+化療在PFS和OS療效方面均低于對照組?;谶@些結(jié)果,公司打算終止該試驗。
盡管失敗不斷,羅氏依然看到了初現(xiàn)的曙光。在2023年ASCO會議上,羅氏公布了肝細胞癌 Ib/II期臨床研究MORPHEUS-Liver的結(jié)果。該研究評估了tiragolumab+Tecentriq+貝伐珠單抗與對照組(Tecentriq+貝伐珠單抗)在晚期肝細胞癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示,在標準治療組合中增加tiragolumab,可顯著提高ORR和PFS。支持進一步臨床研究開展。系列研究預計在2026年完成。
在今年的ASCO胃腸道腫瘤研討會上,羅氏提交了tiragolumab聯(lián)合療法一線治療食管鱗狀細胞癌(ESCC)的III期SKYSCRAPER-08研究數(shù)據(jù)。該研究達到了雙重主要終點。截至2022年6月15日,tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組的中位PFS為6.2個月,安慰劑組(安慰劑+化療)則為5.4個月(HR =0.56)。Tiragolumab+阿替利珠單抗+化療組經(jīng)研究者評估的PFS為7.0個月,安慰劑組為5.5個月(HR=0.57)。
tiragolumab在肝癌和ESCC中獲得的積極結(jié)果,也算是提振了羅氏以及行業(yè)對TIGIT靶點的信心。
TIGIT靶點作為CTLA-4、PD-1/PD-L1、LGA-3之外,最受矚目的免疫檢查點之一,目前全球有超80個項目同步在研,除了羅氏、默沙東以外,還有多家藥企在推進TIGIT抗體藥物的臨床開發(fā)。目前,全球共4款TIGIT靶向藥物處于III期研究階段,除了默沙東的vibostolimab、羅氏的tiragolumab、還有吉利德/Arcus Biosciences/Taiho Pharmaceutical的Domvanalimab和百濟神州的歐司珀利單抗。
TIGIT從發(fā)現(xiàn)至今已有二十多年的時間,期間尚無一款靶向藥物上市,對于TIGIT靶點來說,適應癥的選擇或許是一個突破方向。
主要參考資料:
1、https://www.fiercebiotech.com/biotech/bms-ditches-tigit-walking-away-200m-bet-agenus-bispecific.
2、Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30.
3、https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-reports-first-quarter-2024-financial-results-and-provides.
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