隨著中國市場持續(xù)發(fā)展，這個蓬勃的醫(yī)藥大市場吸引了很多境外制藥企業(yè)的關(guān)注。為了確保國民健康，中國國家藥監(jiān)局對境外企業(yè)也逐步開展檢查工作。最初是現(xiàn)場檢查，2019年底，隨著新冠疫情的發(fā)展，由于國際旅行的限制，國家藥監(jiān)局逐步開展遠(yuǎn)程審計(jì)。
雖然國家藥監(jiān)局對境外企業(yè)檢查力度在加大，然而，因?yàn)橘Y源有限，還是覆蓋面積較小。但是由于過去長期不開展現(xiàn)場檢查或者遠(yuǎn)程檢查，導(dǎo)致境外企業(yè)對于中國法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)不熟悉，或者懷著僥幸心理，不遵守中國各項(xiàng)法規(guī)制度。
本文將根據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)信息，對過去十年中國藥政機(jī)構(gòu)對境外企業(yè)檢查信息進(jìn)行梳理和分析，以幫助中國制藥企業(yè)和民眾對于境外企業(yè)合規(guī)水平和狀態(tài)有一個全面認(rèn)識。
第一部分：中國藥政機(jī)構(gòu)對境外企業(yè)檢查依據(jù)
2018年12月28日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，這是中國官方對境外藥品企業(yè)開展檢查的法規(guī)依據(jù)。
這份法規(guī)主要內(nèi)容如下：
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章節(jié) |
題目 |
條款 |
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第一章 |
總則 |
7條 |
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第二章 |
檢查任務(wù) |
8條 |
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第三章 |
檢查 |
8條 |
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第四章 |
審核及處理 |
10條 |
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第五章 |
附則 |
4條 |
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附件 |
共6個附件 |
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第二部分：CFDI發(fā)布的年度檢查報告反饋信息匯總
到2024年9月份，CFDI還沒有發(fā)布2023年度檢查報告。因此本部分匯總了2021和2022年度檢查報告中對境外檢查信息。
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年份 |
境外檢查數(shù)據(jù) |
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2021年度 |
境外檢查是對生產(chǎn)地在境外的藥品生產(chǎn)企業(yè)開展的現(xiàn)場檢查。新冠肺炎疫情發(fā)生后，由于出入境的限制，核查中心努力探索境外遠(yuǎn)程非現(xiàn)場的檢查模式。2021年，核查中心采取境外遠(yuǎn)程非現(xiàn)場方式完成檢查任務(wù)6個，有力保障了進(jìn)口藥品質(zhì)量安全。2021年，境外遠(yuǎn)程非現(xiàn)場檢查不通過的任務(wù)1個。 藥品境外檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題包括：在藥品生產(chǎn)用原料、輔料和成品的質(zhì)量控制方面存在嚴(yán)重不足；對反復(fù)、多次出現(xiàn)可見異物投訴情況采取的糾正與預(yù)防措施不足；未對變更進(jìn)行有效控制；未對關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程定期進(jìn)行再驗(yàn)證；質(zhì)量協(xié)議中關(guān)于原料藥放行職責(zé)約定不明確等。 |
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2022年度 |
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分析：從上面情況看，境外藥品質(zhì)量管理還存在較大隱患。目前，由于中國藥政部門力量和資源不足，還不能對境外企業(yè)進(jìn)行較多的前置資質(zhì)要求；另外，過去3年由于疫情影響，對境外檢查力度也明顯減弱。因此，很多境外企業(yè)抱著僥幸心理，存在明顯違法違規(guī)行為。
第三部分：近十年境外檢查信息匯總和梳理
這部分根據(jù)NMPA官網(wǎng)信息，將2014-2024年之間中國藥政機(jī)構(gòu)對境外企業(yè)檢查的警告案例進(jìn)行匯總和梳理。
說明：下表不包含對境外器械公司和化妝品公司檢查發(fā)現(xiàn)的各類嚴(yán)重缺陷問題，只涵蓋藥品類檢查缺陷。
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發(fā)布日期和 檢查方式 |
涉及企業(yè) 和產(chǎn)品 |
缺陷描述 |
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20160830； 綜合調(diào)查 |
意大利Laboratorio Farmaceutico C.T.S.R.L.公司。涉及產(chǎn)品是注射用還原型谷胱甘肽鈉 |
涉嫌未經(jīng)批準(zhǔn)將境外實(shí)際生產(chǎn)廠由Pharminvest S.P.A.公司變更為Laboratorio Italiano Biochimico Farmaceutico Lisapharm S.P.A公司。 |
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20170602；現(xiàn)場檢查。 |
TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda.涉及產(chǎn)品是單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（商品名：重塑杰；英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Injection；規(guī)格：5毫升：100毫克、2毫升：20毫克；進(jìn)口藥品注冊證號/受理號：H20150404/05；JYHB1600911/12/13/14）。 |
生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致，存在重大質(zhì)量安全風(fēng)險，涉嫌違反《中華人民共和國藥品管理法》及其實(shí)施條例等法律法規(guī)規(guī)定。 |
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20171024； 現(xiàn)場檢查。 |
阿根廷TRB Pharma S.A.涉及藥品是單唾酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液（英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Salt Injection；規(guī)格：20mg/2ml、100mg/5ml；進(jìn)口藥品注冊證號：H20120458（20mg/2ml）；H20120459（100mg/5ml））。 |
生產(chǎn)和質(zhì)量管理不符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）要求。 |
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20171030；現(xiàn)場檢查。 |
德國B.BraunMelsungen AG公司。涉及藥品是中長鏈脂肪乳/氨基酸（16）/葡萄糖（16%）注射液〔英文名：Medium and Long Chain Fat Emulsion/Amino Acids（16）/Glucose（16%）Injection；規(guī)格：1250ml、1875ml、2500ml；及ω-3魚油中/長鏈脂肪乳注射液（英文名：ω-3-Fish Oil Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection；規(guī)格：100ml、250ml、500ml；進(jìn)口藥品注冊證號：H20140969（100ml）；H20140970（250ml）；H20140971（500ml）〕。 |
生產(chǎn)和質(zhì)量管理不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20171108；現(xiàn)場檢查。 |
印度Enal Drugs Pvt.Ltd.涉及藥品是雷貝拉唑鈉原料藥（英文名：Rabeprazole Sodium，規(guī)格：5Kg/桶、25Kg/桶、50Kg/桶，進(jìn)口藥品注冊證號：H20160516、H20160521）。 |
生產(chǎn)和質(zhì)量管理不符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20180504；現(xiàn)場檢查。 |
印度太陽藥業(yè)有限公司。涉及藥品是注射用亞胺培南西司他丁鈉〔英文名：Imipenem and Cilastatin Sodium for Injection；規(guī)格：0.5g，1.0g；進(jìn)口藥品注冊證號：H20100699（0.5g）；H20100698（1.0g）〕。 |
發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在未能對上述品種的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行有效控制、未能證明生產(chǎn)過程中無菌保障的有效性、原料藥反應(yīng)罐的清潔方法未能得到有效的驗(yàn)證等生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理方面的問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20180607；現(xiàn)場檢查。 |
印度素帕醫(yī)藥保健有限公司（英文名：Shilpa Medicare limited）公司。涉及藥品是鹽酸氨溴索（英文名：Ambroxol Hydrochloride；進(jìn)口藥品注冊證號：H20160465）。 |
發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在質(zhì)量保證體系不能有效運(yùn)行、工藝驗(yàn)證及方法學(xué)驗(yàn)證不充分、防止污染和交叉污染措施不到位等生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理方面的問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20180907； 現(xiàn)場檢查。 |
印度瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司（英文名：Dr.Reddy's Laboratories ltd.）。產(chǎn)品是富馬酸喹硫平（英文名：Quetiapine Fumarate；進(jìn)口藥品注冊證號：H20160462）。 |
發(fā)現(xiàn)該品種現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、批量與注冊批準(zhǔn)內(nèi)容不一致，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20190129； 現(xiàn)場檢查。 |
西班牙國際新化學(xué)藥廠（Cheminova Internacional S.A.）。涉及藥品是吡硫翁鋅氣霧劑（英文名：Pyrithione Zinc Aerosol；進(jìn)口藥品注冊證號：H20140563） |
該品種變更部分輔料未向中國申報，部分批次產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果不符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。綜合評定認(rèn)為，該品種生產(chǎn)不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。 |
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20190315； 現(xiàn)場檢查 |
印度法速達(dá)制藥公司（Vasudha Pharm Chem Limited）。涉及產(chǎn)品是氯雷他定原料藥（英文名：Loratadine）。 |
發(fā)現(xiàn)該企業(yè)：氯雷他定原料藥變更了部分生產(chǎn)工藝、工序及設(shè)備而未向中國藥品監(jiān)管部門申報；工藝參數(shù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的研究與驗(yàn)證不充分。綜合評定認(rèn)為，該品種生產(chǎn)不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20190325； 現(xiàn)場檢查 |
印度艾穆阿埃有限公司（英文名：AMRI India Pvt. Ltd.）。涉及產(chǎn)品是呋塞米原料藥（英文名：Furosemide）。 |
發(fā)現(xiàn)該企業(yè)：呋塞米原料藥生產(chǎn)過程中變更反應(yīng)條件和部分原材料的投料量，未基于研究情況向我國藥品監(jiān)管部門申報補(bǔ)充申請；未按照注冊標(biāo)準(zhǔn)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，放行檢測項(xiàng)目部分項(xiàng)目與進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不一致；工藝參數(shù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等變更的研究與驗(yàn)證不充分，對產(chǎn)品質(zhì)量影響的評估不足；生產(chǎn)車間潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)和管理對污染、交叉污染及混淆的控制不到位。 |
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20200320； 現(xiàn)場檢查 |
印度Supriya Lifescience Ltd公司。 涉及藥品是馬來酸氯苯那敏 |
該產(chǎn)品生產(chǎn)過程存在部分生產(chǎn)工序未按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行管理、對原料藥質(zhì)量有重要影響的部分關(guān)鍵工藝未經(jīng)驗(yàn)證等問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20200325； 現(xiàn)場檢查 |
美國Celgene Corporation公司；涉及藥品是注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型） |
該產(chǎn)品部分關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施不符合我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，存在生產(chǎn)過程無菌控制措施不到位等問題，不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20200731； 拒絕接受檢查。 |
日本SANYO CHEMICAL LABORATORY CO.,LTD公司。涉及產(chǎn)品是鹽酸甲氧那明 |
該企業(yè)書面表示不接受現(xiàn)場檢查，依據(jù)《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，視為拒絕檢查情形，直接判定為該企業(yè)生產(chǎn)過程不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20200916；現(xiàn)場檢查。 |
POLICHEM S.R.L.公司。涉及藥品是硝呋太爾片（英文名稱：Nifuratel Tablets，注冊證號：H20181193，生產(chǎn)廠：DOPPEL FAMACEUTICI S.R.L.，生產(chǎn)地址：Via VOLTURNO 48，QUINTO DE’ STAMPI 20089 ROZZANO，MILANO）和硝呋太爾陰道片（英文名稱：Nifuratel Vaginal Tablets，注冊證號：H20150514，生產(chǎn)廠：DOPPEL FAMACEUTICI S.R.L.，生產(chǎn)地址：Via VOLTURNO 48, QUINTO DE’ STAMPI 20089 ROZZANO，MILANO）。 |
企業(yè)未能按要求對檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷提交整改計(jì)劃并進(jìn)行有效整改的問題，硝呋太爾陰道片產(chǎn)品種存在實(shí)際工藝與申報工藝不完全一致，影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等的問題。不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20220129； 遠(yuǎn)程檢查 |
韓國JW LIFE SCIENCE CORPORATION公司； 涉及藥品是脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液 |
該企業(yè)未建立藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室，在藥品生產(chǎn)用原料、輔料和成品的質(zhì)量控制方面存在嚴(yán)重缺陷；在原料供應(yīng)商管理、無菌藥品批次劃分的管理等方面存在缺陷。綜合評定結(jié)論為不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。 |
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20220824； 遠(yuǎn)程檢查 |
比利時UCB Pharma S.A.公司；涉及藥品是 左乙拉西坦注射用濃溶液 |
本次檢查發(fā)現(xiàn)該品種部分批次產(chǎn)品標(biāo)示的有效期與注冊批準(zhǔn)的有效期不一致，檢查結(jié)論為該品種生產(chǎn)不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。 |
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20221031； 遠(yuǎn)程審計(jì) |
愛爾蘭GlaxoSmithKline（Ireland）Limited公司；涉及藥品是度他雄胺軟膠囊 |
企業(yè)對出口中國的產(chǎn)品未按照注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐批、全項(xiàng)檢驗(yàn)，且在微生物污染風(fēng)險防控方面存在不足，綜合評定結(jié)論為該品種的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）要求。 |
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20240718； 拒絕接受檢查。 |
韓國DAEWOONG BIO INC。涉及產(chǎn)品是注射用頭孢地嗪鈉 |
該企業(yè)書面表示不能按照要求接受現(xiàn)場動態(tài)檢查，上述行為違反《中華人民共和國藥品管理法》《藥品醫(yī)療器械境外檢查管理規(guī)定》，藥品檢查機(jī)構(gòu)對該項(xiàng)檢查判定為“不符合要求”。 |
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20240830；遠(yuǎn)程檢查 |
印度Dr.Reddy's Laboratories Ltd. 涉及產(chǎn)品是鹽酸托莫西汀膠囊。 |
該企業(yè)在鹽酸托莫西汀膠囊原料藥管理方面存在嚴(yán)重缺陷，未采取有效措施確保所使用原料藥的有效期符合我國注冊要求，另外在工藝驗(yàn)證、質(zhì)量控制等方面存在缺陷，結(jié)論為鹽酸托莫西汀膠囊的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。 |
第四部分：總結(jié)
從上面匯總數(shù)據(jù)可以看出，境外企業(yè)違規(guī)情況，主要集中于如下領(lǐng)域：
1-不符合中國注冊法規(guī)；隨意啟動變更，并不規(guī)范申報。
2-不規(guī)范執(zhí)行GMP，違反中國GMP。
3-交叉污染和污染控制方面，存在明顯缺陷。
4-對于無菌藥品，部分境外企業(yè)存在無菌保證體系存在問題，不符合中國GMP，存在較大隱患。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。
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