GLP-1藥物的減肥效果現(xiàn)在已經(jīng)很少有人懷疑，其安全性討論也隨著研究的深入而歸于平靜，目前關(guān)于GLP-1減肥藥的焦點話題還是圍繞著它高昂的價格。

       1、Wegovy登陸荷蘭受挫

       根據(jù)最新的消息，荷蘭衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）機構(gòu)ZIN拒絕推薦諾和諾德的肥胖藥物Wegovy進行報銷。該研究所表示，關(guān)于該藥物的作用存在未解之謎，并指出全球semaglutide短缺是一個額外的考慮因素。該研究所表示，不清楚哪些患者使用Wegovy獲得了最大的健康益處，以及它是否在長期內(nèi)有效。也沒有任何關(guān)于如何在體重減輕后減少藥物治療的研究。

       其實在Wegovy的減肥效果得到廣泛認可的前提下，ZIN的挑戰(zhàn)動機主要還是Wegovy昂貴的價格帶給本國醫(yī)療保險體系沉重的負擔。ZIN表示，需要準確的信息來計算Wegovy是否具有成本效益，如果沒有這些證據(jù)，該藥物可能會“從醫(yī)療保健預算中抽取大量資金”，每年達13億歐元（14.2億美元），這將使報銷“對全社會不負責任”。

       2、GLP-1減肥藥的價格爭論

       ZIN的決定，再次凸顯了Wegovy等GLP-1減肥藥的價格問題。

       JAMA最近發(fā)表的一篇文章更是讓公眾對于GLP-1價格的不滿被撩撥得更加強烈。據(jù)報道，一個月劑量Ozempic（與減肥藥Wegovy同樣使用semaglutide為API）制造成本連藥帶針加在一起不超過5美元，然而標價卻在1000美元上下。高舉打壓美國高藥價的“急先鋒”，美國參議員、參議院健康、教育、勞工和養(yǎng)老金 (HELP) 委員會主席Bernie Sanders，更是將諾和諾德的Ozmepic的定價歸于“純貪婪”，并一致呼吁諾和諾德降低GLP-1藥物在美國的價格。

       在美國，GLP-1藥物的標價從936美元到1349美元不等（不包括保險范圍，回扣或優(yōu)惠券）。最新的KFF（美國關(guān)注健康問題的信息機構(gòu)）健康追蹤民意調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大約八分之一的受訪美國成年人（12%）表示他們曾經(jīng)服用過GLP-1藥物，用于減肥、治療糖尿病、預防患有心臟病的成年人的心臟病發(fā)作或中風；有6%的受訪者說他們目前正在服用這種藥物。在被醫(yī)生告知患有糖尿病的成年人中，曾經(jīng)服用這些藥物的比例則高達43%。在所有服用過GLP-1藥物的成年人中，約有一半（54%）表示難以負擔這筆費用，其中五分之一（22%）的人表示“非常困難”。雖然大多數(shù)服用過這些藥物的投保成年人表示，他們的保險至少支付了部分費用，但即使在投保的成年人中，也有大約一半（53%）的人表示難以負擔費用（圖1）。

圖1. KFF關(guān)于GLP-1藥物可負擔性的問卷調(diào)查結(jié)果。（數(shù)據(jù)及圖片來源：KFF）

       大多數(shù)服用過GLP-1藥物的投保成年人表示，他們的保險至少支付了部分費用。在報告曾經(jīng)服用過這些藥物的有健康保險的成年人中，超過一半（57%）的人表示他們的健康保險支付了這些藥物的部分費用，他們支付了其余部分，而四分之一（24%）的人表示他們的健康保險支付了全部費用。五分之一（19%）服用GLP-1的投保成年人表示，他們自己支付了全部費用。

       3、新藥能夠打壓GLP-1藥物價格嗎？

       政治（政策）杠桿的力量先放在一邊不表，但從市場角度來看，很多人將減肥藥價格下調(diào)的希望寄托在新藥的推陳出新上，希望新機制減肥藥的問世能夠?qū)崿F(xiàn)打壓Wegovy和Zepbound的功效。由于目前管線中的減肥藥很多都與諾和諾德和禮來同門，因此Viking Therapeutics的管線產(chǎn)品VK2735就被人們賦予了“打土豪分田地”的精神寄托。

       Viking 三月底表示，他們的減肥口服候選藥VK2735 一項非常小型的試驗中，接受最高劑量水平的患者在 28 天后體重減輕了 5.3%，多達 57% 的患者體重減輕了至少 5%。Leerink Partners 分析師在其研究報告中表示，結(jié)果支持VK2735具備best-in-class的潛力。但從機制來看，VK2735屬于GLP-1/GIP雙受體共激動劑，與tirzepatide別無二致。

       Viking在二月份已經(jīng)公布了VK2735注射制劑176 人參加的II期試驗，VK2735隊列相對于安慰劑組在13周內(nèi)減輕了13%的體重。這個表現(xiàn)要優(yōu)于tirzepatide和semaglutide的可比期間減重效果。重要的是，Viking 表示，他們在 13 周時沒有看到體重減輕達到平臺期，這意味著受試者的體重未來還有很大的“下行空間”。

       有人將VK2735的橫空出世看作打壓Wegovy和Zepbound高價格的契機，然而問題是，晚上市的同類藥物會對之前的first-in-class藥物價格產(chǎn)生什么樣的影響？減肥藥領(lǐng)域的數(shù)據(jù)太少，我們不妨拿腫瘤學產(chǎn)品做個參考。

       4、Next-in-class新藥對于價格的影響

       JAMA Network Open上發(fā)表過一篇論述best-in-class腫瘤學藥物的作用機制類型對于價格的影響。

圖2. 按作用機制、新穎性和制藥商劃分的藥物年成本中位數(shù)（2015-2020 年）。（圖片來源：JAMA）

       這項研究選取了FDA的224項腫瘤學藥物批準。這些抗癌藥物一個療程的年費用中位數(shù)為 19.6萬美元。根據(jù)不同的作用機制，藥物之間的價格差異很大?；蚝筒《局委煹哪曩M用中位數(shù)最高，達到44.8萬美元（n = 5，p值=0.048），其次是小分子療法（中位數(shù)年費用24.4萬美元，n = 100，p值< 0.001），生物制劑（中位數(shù)年費用18.5萬美元，n = 100；P <0.001），細胞毒治療（中位數(shù)18.3萬美元；n = 12）和激素治療（中位數(shù)17.7萬美元，n = 7）（圖2A）。

       此項研究的一個重要結(jié)果在于，新藥（29.2萬美元，n = 29）與后期批準的同類藥物（被稱作next-in-class藥物，20.6萬 美元；n = 55）之間的年中位價格沒有統(tǒng)計顯著差異（p值=0.14）（圖2B）。

       在37 家制造商中，前四分之一的藥品制造商的藥品數(shù)量占總批準量的 67%（224 項批準中的 150 項）。而他們產(chǎn)品的年成本中位數(shù)（18.5萬美元）要顯著低于其它剩下四分之三的制造商的藥品中位數(shù)價格（26.7萬美元，p值<0.001）（圖2C）。

       這項研究的另一個發(fā)現(xiàn)，在于藥品價格與創(chuàng)新性之間沒有必然的聯(lián)系。雖然以CAR-T作為代表的基因療法價格奇高，但這主要是取決于它們的一次性治療特質(zhì)，以及高額的制造成本，以及對物流和供應鏈的極高依賴性，并且無法像其他療法那樣從規(guī)模經(jīng)濟中受益。即便如此，其產(chǎn)品價格也往往是制造成本的數(shù)倍。而且研究中發(fā)現(xiàn)，小分子藥物的中位數(shù)價格甚至高于生物制劑，這可能與人們頭腦中的固化思維形成了反差。但這恰好也佐證了研究者的結(jié)論，即療法的創(chuàng)新性和產(chǎn)品價格之間沒有必然的關(guān)聯(lián)。例如第一批單抗腫瘤藥物于 2000 年代獲得批準，其中位數(shù)價格為 18.5萬美元，而隨后在 2000 年代推出的酪氨酸激酶抑制劑，中位數(shù)價格達到了23.9萬美元，其成功很大程度上歸功于其針對患有特定疾病的轉(zhuǎn)移性腫瘤的專屬性。而更晚出現(xiàn)的CAR-T療法的中位數(shù)價格達到44.8萬美元，針對更為有限的患者群體。這說明了腫瘤藥物的創(chuàng)新似乎在追尋著精準治療的方向，以越來越高的成本面向越來越特定的患者群體。但這并不是創(chuàng)新性和價格之間的內(nèi)在聯(lián)系，而是通過效益的大小，即藥物的價值來解釋藥物的價格。

       但現(xiàn)實世界會給我們提供完全相反的證據(jù)。一項2022年的研究發(fā)現(xiàn)，基于改善總生存期（OS）而獲批的腫瘤學藥物的年中位數(shù)價格反而是三種臨床終點（總生存期OS、無進展生存期PFS和總體反應率ORR）最低的，這表明新穎性以外的因素在藥物定價中發(fā)揮著重要作用。它還發(fā)現(xiàn)，在根據(jù)緩解率批準的藥物中，價格與反應率提高的幅度之間存在微弱的相關(guān)性，PFS和OS類別也存在這種微弱的關(guān)聯(lián)。

       又以胰島素為例，不斷推陳出新的各類胰島素并沒有使其價格下行，幾家大型胰島素制造商卻心照不宣地按照“影子價格”的模式不斷抬升他們的胰島素產(chǎn)品（圖3），直到忍無可忍的美國政府動用政治杠桿，才為幾乎要失控的胰島素價格戴上了個“價格帽”。所以從這個角度來看，創(chuàng)新必然能夠帶來益處，但可能并不是體現(xiàn)在價格上。

圖3. 禮來（Humalog）與諾和諾德（NovoLog）的速效胰島素價格依照影子定價策略上揚的趨勢。（圖片來源：Drug Pricing Investigation Majority Staff Report, Committee on Oversight and Reform U.S. House of Representatives, December 2021）

       從以上腫瘤學產(chǎn)品的價格分析來看，同類產(chǎn)品的價格與創(chuàng)新性之間不存在必然的關(guān)聯(lián)。當然腫瘤學存在大量的不同產(chǎn)品，可以進行統(tǒng)計學分析，而肥胖癥產(chǎn)品由于數(shù)量較少，未必會采取和腫瘤學產(chǎn)品相似的規(guī)律性。也并不能排除VK2735以獨特的價格上市，從而影響Zepbound和Wegovy價格的可能性。但對GLP-1藥物價格產(chǎn)生實質(zhì)性影響的局面，“為生民立命，為萬世開太平”，還應該是在它們的仿制藥問世的情況下。尤其是Sanders政治打擊無法取得實際效果的情況下，市場競爭將成為最有效的手段，但也許不是作為“后浪”的減肥新藥。“打開城門迎闖王，闖王來了不納糧”的愿景恐怕無法通過同類新藥來實現(xiàn)。

       Ref.

       1、Bruce, F. Dutch HTA Body Turns Down Obesity Drug Wegovy. Pink Sheet. 07. 08. 2024.

       2、Nathan-Kazis, J. Viking Therapeutics Posts Promising Early Weight-Loss Data as Cost Worries Escalate. Barron’s. 26. 03. 2024.

       3、Miljkovi?  MD, Tuia  JE, Olivier  T, Haslam  A, Prasad  V.  Association between US drug price and measures of efficacy for oncology drugs approved by the US Food and Drug Administration from 2015 to 2020.  JAMA Intern Med. 2022;182(12):1319-1320. doi:10.1001/jamainternmed.2022.4924

       4、Merelli, A. GLP-1 generics would be dramatically cheaper than U.S. price of Ozempic, study shows, but still profitable. STAT. 29. 03. 2024.

       5、Montero, A. et al. KFF Health Tracking Poll May 2024: The Public’s Use and Views of GLP-1 Drugs. KFF. 10. 05. 2024.