胰腺癌，號稱癌王，2020 年全球約有49.6 萬人被確診為胰腺導管腺癌，是導致癌癥相關死亡的第七大原因。因發(fā)病隱匿，容易復發(fā)轉移，早期癥狀不明顯，許多患者發(fā)現確診時已是晚期，無法手術治療，大部分患者存在轉移性病灶，導致臨床治療效果及預后極差，患者5年生存率（<8%），遠低于其他惡性腫瘤。由于早期發(fā)現和治療策略沒有真正改善，預計到 2040 年，胰腺導管腺癌將成為西方國家癌癥相關死亡的第二大原因。
其治療手段不外乎手術切除、化學治療（化療）、放射治療（放療）和介入治療等。其中化療是復發(fā)或轉移性胰腺癌的治療基石，但藥物進展緩慢。以吉西他濱為基礎的治療方案是目前胰腺癌一線治療的標準方案，新近的脂質體伊立替康的開發(fā)與上市為胰腺癌的治療提供了新選擇，是第一個被FDA批準用于治療前期接受過基于吉西他濱化療方案的轉移性胰腺癌的藥物，在美國由 IPSEN 公司生產，在歐洲市場由 SERVIER 公司生產，是唯一一種在多項大型隨機對照試驗中證明可改善晚期胰腺導管癌患者生存率的藥物。
脂質體伊立替康將伊立替康以活性內酯結構包封于脂質體中，避免被過早激活或失活，給藥24h后體內仍能檢測到23.2%的脂質體伊立替康，且并未轉化為SN-38或羧酸鹽形式，脂質體伊立替康可以促使腫瘤血管正?；透纳颇[瘤組織缺氧微環(huán)境。全球多中心Ⅲ期臨床試驗研究（NAPOLI-1），探討了脂質體伊立替康聯合5-FU/亞葉酸方案在以吉西他濱為基礎的方案治療后進展的轉移性胰腺癌患者的療效。研究表明，脂質體伊立替康單藥治療組的生存優(yōu)勢與5-FU/亞葉酸治療組無顯著差異；但脂質體伊立替康與5-FU/亞葉酸聯合用藥組較5-FU/亞葉酸組具有顯著的生存優(yōu)勢，中位OS分別為6.1個月和4.2個月，中位PFS分別為3.1個月和1.5個月，ORR分別為16%和1%。
2022年11月9日，Ipsen宣布胰腺癌一線治療NALIRIFOX方案（Onivyde+5-氟尿嘧啶/亞葉酸+奧沙利鉑）的III期NAPOLI 3研究。這是一項多中心、隨機、開放標簽的III期臨床試驗，共納入770例患者，旨在評估NALIRIFOX方案對比白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱治療初診初治的轉移性胰腺導管腺癌（mPDAC）患者的療效和安全性。NALIRIFOX 還被納入了最新的美國國家綜合癌癥網絡指南，列為治療不可切除的胰腺導管腺癌的推薦方案之一。將脂質體伊立替康納入一線治療的臨床實驗是NAPOLI 3試驗，最初的 I/II 期試驗評估了其安全性和有效性，最初脂質體伊立替康劑量為 70 毫克/平方米，奧沙利鉑的劑量為 60 毫克/平方米。由于骨髓毒性隨后的MTD 確定為50mg/m2的脂質體伊立替康和60mg/m2的奧沙利鉑，NALIRIFOX具有可控的安全性和良好的活性，奧沙利鉑的推薦劑量在NALIRIFOX 的推薦劑量（60 mg/m2）低于 FOLFIRINOX 方案中使用的劑量（85 mg/m2）。中位 PFS 和 OS 分別為 9.2 個月（95% CI：7.69-11.96）和 12.6 個月（8.74-18.69）。NAPOLI3 試驗的意向治療人群包括來自全球 19 個國家的 770 名患者。入組患者中 約 31% 來自北美，3% 來自亞洲，66% 來自東歐和西歐、南美洲和澳大利亞。兩組患者的基線特征非常均衡，其中NALIFIROX 組 Ca199升高的患者比例略高，在 OS 數據分析中中位隨訪期為 16.1 個月，NALIRIFOX 組中位OS11.1個月（95% CI 10.0-12.1） 明顯高于白蛋白-紫杉醇加吉西他濱組的中位OS（9.2個月）。同樣，NALIFIROX 組的中位 PFS 更長，為 7.4 個月，而白蛋白結合型-紫杉醇加吉西他濱組的中位 PFS 為 5.6 個月。NALIFIROX或白蛋白紫杉醇加吉西他濱組12個月和18個月的PFS率分別為 27.4%、13.9% 和 11.4%、3.6%。這項結果支持將 NALIRIFOX 方案作為一線治療的潛在新標準。 在 NAPOLI3 試驗中，NALIRIFOX 的安全性是可控的，并且與單個療法的安全性一致。在決定使用FOLFIRINOX 和白蛋白-紫杉醇加吉西他濱哪一種作為一線療法時，需要考慮基因突變、病人狀態(tài)、年齡和潛在的合并癥等因素。還要考慮藥物毒性的影響，兩藥聯合治療比三藥聯合治療更安全。脂質體伊立替康在傳統(tǒng)伊立替康不耐受的情況下顯示出顯著優(yōu)勢， 最近已經獲得美國和歐洲藥品機構的批準，NALIRIFOX 有可能成為轉移性胰腺導管腺癌患者治療方案中新的一線選擇。
參考文獻：
1. Buckley CW, O'Reilly EM. Next-generation therapies for pancreatic cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan-Feb;18(1-3):55-72.
2.米秀芳,丁海櫻,宋俞,等. 脂質體伊立替康治療轉移性胰腺癌臨床研究進展[J]. 中國藥業(yè),2023,32(1):124-128. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.01.030.
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