藥品上市許可持有人 ( marketing authorization holder，MAH) 制度，是指藥品科研機(jī)構(gòu)、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關(guān)技術(shù)，通過藥品上市申請(qǐng)成為MAH，MAH可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來進(jìn)行生產(chǎn)。即在該制度下，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個(gè)相互獨(dú)立的主體。但是無論選擇哪種方式，MAH 將承擔(dān)該藥品整個(gè)生命周期的首要責(zé)任。MAH制度是國際上醫(yī)藥行業(yè)普遍采用的管理制度。中國MAH制度和國外有什么區(qū)別？自MAH制度在國內(nèi)實(shí)施以來，其為制藥行業(yè)帶來了哪些新氣象？未來又有什么挑戰(zhàn)？
中外MAH制度的區(qū)別
2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議通過了《全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開最到品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定權(quán)國務(wù)院在10個(gè)省/市開屬M(fèi)AH試點(diǎn)工作，試點(diǎn)期為3年，并于2018年10月決定將試點(diǎn)工作期限延長1年，我國修訂后的《藥品管理法》已于2019年12月1日正式實(shí)施，也標(biāo)志著我國上市許可持有人制度正式落地。
相比較而言，歐美等其它國家的持有人制度實(shí)施比較早，設(shè)立之初，確立的就是生產(chǎn)許可和上市許可分離的制度。
1965年MAH制度最早由歐盟的65/65/EEC指令提出實(shí)施，形成了現(xiàn)在國際上普遍通行的MAH制度，規(guī)定藥品批準(zhǔn)證明文件的所有者（MAH持有人）要承擔(dān)藥品全生命周期的管理主體責(zé)任。根據(jù)歐盟各國實(shí)際狀況，可分為藥品上市許可申請(qǐng)人（Marketing Authorization Application,MAA），藥品上市許可持有人（MAH），藥品生產(chǎn)許可持有人（PLH）三種責(zé)任主體，分別承擔(dān)在藥品批準(zhǔn)上市前、批準(zhǔn)上市后批文持有者、藥品生產(chǎn)或受托生產(chǎn)實(shí)體的三種責(zé)任。后經(jīng)過多次修改和完善，現(xiàn)行的Directive2001/83/EC仍然保持MAH的定義。
美國《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》中以申請(qǐng)人（Applicant）和申請(qǐng)持有人(Applicant Holder)來表示MAA和MAH，即便是疫 苗類和治療用生物制品，相關(guān)制度也已實(shí)施超過30多年。申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人均是藥品申請(qǐng)或者產(chǎn)品上市的責(zé)任主體，并且規(guī)定企業(yè)負(fù)責(zé)人才是質(zhì)量第一責(zé)任人。
2005年，日本修訂生效《藥事法》才正式引入MAH制度，但卻是亞洲第一個(gè)實(shí)施MAH制度的國家。它的特點(diǎn)是自己創(chuàng)新性創(chuàng)立了上市許可人執(zhí)照的制度，也就是說他有一個(gè)MAH的準(zhǔn)入前提，只有拿到首先取得行政許可資格以后，才能進(jìn)行藥品的上市申請(qǐng)。另外，日本的原料（API）、中間體、制劑原料實(shí)施Master File制度，不需上市許可審評(píng)，不執(zhí)行MAH制度。同時(shí)，MAH生產(chǎn)規(guī)定，同一藥品生產(chǎn)工序不允許拆分為兩個(gè)場地進(jìn)行生產(chǎn)，對(duì)中間體轉(zhuǎn)移會(huì)增加污染風(fēng)險(xiǎn)；另外和中國MAH規(guī)定相同，受托生產(chǎn)企業(yè)不得再次轉(zhuǎn)委托生產(chǎn)。
我國探索MAH制度相對(duì)歐美日來說起步較晚，在許可及申請(qǐng)主體、產(chǎn)品范圍、監(jiān)管模式、生產(chǎn)許可要求等方面的對(duì)比如下所示：
中國實(shí)施MAH制度后帶來的影響有哪些？
我國從2015年MAH試點(diǎn)以來，MAH制度已經(jīng)實(shí)施快8個(gè)年頭了，從實(shí)踐來看，中國是全球MAH發(fā)展較快的國家。在試運(yùn)行MAH制度前，上市許可與生產(chǎn)許可呈現(xiàn)出一種"捆綁"的形式，會(huì)引發(fā)研發(fā)動(dòng)力不足、資源浪費(fèi)、產(chǎn)能重復(fù)等問題。而隨著MAH 制度的試點(diǎn)與正式實(shí)施，上市許可與生產(chǎn)許可不再合并管理，MAH可委托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng)新的積極性和研發(fā)熱情，有效保護(hù)了產(chǎn)品的專利屬性，而且也提高了產(chǎn)能效率，同時(shí)藥品質(zhì)量安全責(zé)任主體責(zé)任劃分更為明確，維護(hù)了消費(fèi)者的利益。
MAH實(shí)施以來，中國制藥業(yè)態(tài)出現(xiàn)了很多新制度、新模式、新變化，如委托生產(chǎn)變?yōu)閳龅刈兏夹g(shù)轉(zhuǎn)讓變?yōu)槌钟腥伺脑S可轉(zhuǎn)讓，原共同持有新藥批文現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閱我怀钟兄黧w，ABCD等生產(chǎn)許可證，各種醫(yī)藥外包CXO行業(yè)欣欣向榮。
同時(shí)，我國的創(chuàng)新藥也迎來了高光時(shí)刻。2020年生物醫(yī)藥企業(yè)A股IPO達(dá)42家，港股IPO達(dá)22家，從股市和風(fēng)險(xiǎn)投資至少"吸金"1500億元以上，壯大了整個(gè)生物創(chuàng)新藥行業(yè)的規(guī)模實(shí)力和發(fā)展前景。在上下游產(chǎn)業(yè)鏈中，截至目前，我國現(xiàn)有藥品生產(chǎn)許可證8781張，其中B證有1062張，近二年新增B證502張；C證有766張，近二年新建C證29張。
（《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七十七條，大寫字母用于歸類藥品上市許可持有人和產(chǎn)品類型：A代表自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)。）
MAH制度所面臨的挑戰(zhàn)
由于我國MAH制度起步晚，在申請(qǐng)主體、申請(qǐng)范圍上還沒有完全放開，在保險(xiǎn)上也存在著種類不足、保障不到位等問題。因此在監(jiān)管上還存在一些不小的挑戰(zhàn)。具體來說：一是境內(nèi)外生產(chǎn)問題。在目前的MAH制度下，不能跨境內(nèi)外進(jìn)行生產(chǎn)。隨著生物醫(yī)藥行業(yè)"出海"逐漸成為潮流，勢必存在著建立境外生產(chǎn)產(chǎn)地的需求。對(duì)于監(jiān)管者來說，如何受理境內(nèi)持有人的境外生產(chǎn)需求，是需要解決的問題。
二是對(duì)于一些特殊藥物委托分段生產(chǎn)的問題。如抗體偶聯(lián)藥物中的細(xì)胞毒 藥物和抗體，兩者的生產(chǎn)目前很難在同一家生產(chǎn)企業(yè)中實(shí)現(xiàn)，那么，如何分段生產(chǎn)，是監(jiān)管者需要考慮的。
對(duì)于企業(yè)來說，MAH持有人的質(zhì)量管理能力、風(fēng)險(xiǎn)防控能力、責(zé)任賠償能力這"三大能力"還需要假以時(shí)日才能不斷提高、趨于成熟。
無論如何，MAH制度的出臺(tái)，一方面解決了快速增長的初創(chuàng)型研發(fā)公司不可能在短期內(nèi)投入巨資和玩轉(zhuǎn)一個(gè)藥廠的短板問題，另一方面是釋放了2010新版GMP建成的大量藥廠產(chǎn)能和盤活閑置車間。MAH讓中國藥品行業(yè)發(fā)生了翻天覆地的變化，加速了這個(gè)行業(yè)創(chuàng)新藥史 無 前 例的繁榮和快速發(fā)展，創(chuàng)造了新的制藥生態(tài)圈。我們相信，MAH制度的健康發(fā)展必將迎來制藥業(yè)又一個(gè)生機(jī)盎然的春天。
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