近日，輝瑞和阿斯利康（AZ）持續(xù)多年的專利戰(zhàn)，終于落幕。據(jù)路透社報道，美國特拉華州聯(lián)邦法官駁回了陪審團就“阿斯利康Tagrisso（奧希替尼）因侵犯輝瑞的抗癌藥物Nerlynx（奈拉替尼）專利而賠償1.075億美元”的裁決，法官Matthew Kennelly認(rèn)為輝瑞指控阿斯利康暢銷肺癌藥物Tagrisso侵犯其兩項專利無效。
結(jié)果反轉(zhuǎn)的專利戰(zhàn)
奈拉替尼是一款表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可以與EGFR（HER1）、HER2 和 HER4不可逆結(jié)合，抑制受體的磷酸化，進而阻斷下游信號傳導(dǎo)。最終可以抑制癌細(xì)胞的增殖、存活、遷移等并改善腫瘤微環(huán)境。
2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，將奈拉替尼收入囊中。2011年，Puma Biotechnology從輝瑞獲得了奈拉替尼的授權(quán)，并全權(quán)負(fù)責(zé)該藥物的全球開發(fā)和商業(yè)化。
2017年7月，奈拉替尼被FDA批準(zhǔn)上市，用于降低早期HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險。2020年， FDA批準(zhǔn)奈拉替尼聯(lián)合卡培他濱用于既往使用過兩種以上晚期或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌成人患者。隨著這項適應(yīng)癥的獲批，奈拉替尼不僅僅可以適用于早期乳腺癌患者，也可以適用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
奧希替尼是阿斯利康開發(fā)的一種第三代EGFR-TKI，2015年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于T790M基因突變陽性（T790M+）NSCLC患者二線治療，目前已在NSCLC領(lǐng)域獲批多項適應(yīng)癥。作為上市的第三代EGFR-TKI，奧希替尼的銷售額不斷刷新記錄，2023年達到57.99億美元，是阿斯利康的當(dāng)家花旦。
2021年，輝瑞子公司惠氏和Puma Biotechnology開始起訴阿斯利康，指控奧希替尼侵犯其兩項關(guān)鍵專利，分別為：“314專利”，涉及用一種與蛋白質(zhì)半胱氨酸773殘基共價結(jié)合的EGFR阻斷劑治療對吉非替尼（gefitinib）和/或厄洛替尼（erlotinib）耐藥的NSCLC患者的方法。
另一項是惠氏的“162專利”，該專利保護使用這些不可逆抑制劑治療對吉非替尼或厄洛替尼耐藥的、攜帶EGFR蛋白上特定T790M突變的NSCLC患者。
2023年5月，特拉華聯(lián)邦陪審團裁定，阿斯利康確實侵犯了輝瑞的專利，同時將賠償?shù)慕痤~定為1.075億美元。雖然阿斯利康提出了輝瑞專利無效的論點，但陪審團們并未有所動搖。對此結(jié)果，阿斯利康提出“額外辯護”。
在這次最新裁決中，法官認(rèn)為輝瑞指控奧希替尼侵犯其兩項專利無效。因為這些專利缺乏對其發(fā)明的有效書面描述，并且該領(lǐng)域的普通科學(xué)家無法重新創(chuàng)造它們。
阿斯利康最終在這場專利戰(zhàn)中贏得了反轉(zhuǎn)，取得勝利。但對于奧希替尼來說，則面臨著諸多挑戰(zhàn)。
EGFR-TKI：大市場 強競爭
目前，肺癌是全球第二大常見癌癥，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，2020年，全球肺癌占全部癌癥種類的11.1%。肺癌患者中85%為NSCLC，其余15%為小細(xì)胞肺癌（SCLC）。EGFR是NSCLC最重要的致癌驅(qū)動基因之一，研究顯示，EGFR突變在全球轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中發(fā)生率為30%。中國NSCLC患者中EGFR突變占比約51%。
EGFR-TKI為EGFR突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。
截至目前，全球已有三代EGFR-TKI產(chǎn)品獲批。其中第一、二代EGFR-TKI主要用于EGFR19外顯子缺失突變（EGFR ex19del）和21外顯子L858R突變（EGFR 21L858R）患者，第三代藥物除了用于敏感突變以外，對第一、二代TKI獲得性耐藥產(chǎn)生的T790M突變同樣有效。
作為獲批上市的EGFR-TKI，奧希替尼上市后銷量一直創(chuàng)新高，成為阿斯利康的業(yè)績支柱。不過第三代EGFR-TKI市場雖然巨大，但競爭也十分激烈，全球已獲批7款同類產(chǎn)品，國內(nèi)已批準(zhǔn)6款。
另外奧希替尼國內(nèi)化合物專利CN103702990將于2032年7月到期，作為國內(nèi)進口抗癌藥中市場潛力巨大的產(chǎn)品，目前國內(nèi)江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團的奧希替尼仿制藥，已以仿制4類遞交上市申請，并成功獲批。
在創(chuàng)新藥方面，國內(nèi)江蘇豪森藥業(yè)的阿美替尼、艾力斯醫(yī)藥的伏美替尼均已獲NMPA批準(zhǔn)上市。此外，奧賽康的limertinib、強生的蘭澤替尼、同源康醫(yī)藥的TY-9591、艾森醫(yī)藥的艾維替尼等，已在國內(nèi)提交上市申請或進入III期臨床階段。
除了同類產(chǎn)品的競爭，奧希替尼還面臨雙抗等的圍攻。近日，強生的EGFR/C-MET雙抗Amivantamab聯(lián)合第3代EGFR-TKI拉澤替尼（A+L），在與奧希替尼單藥用于EGFR+晚期NSCLC一線治療的頭對頭臨床試驗中，達到了PFS終點。結(jié)果顯示，與奧希替尼相比，A+L組顯著降低30% PFS風(fēng)險 (HR, 0.70; 95% CI, 0.58–0.85; P<0.001)，mPFS達23.7個月（vs 16.6個月），ORR達86%（vs 85%)。OS方面，A+L組中位OS無法估計（HR，0.77），奧希替尼組為37.3個月(HR, 0.77)。OS達到統(tǒng)計學(xué)有效終點。A+L有可能成為一線治療EGFR+ NSCLC的新標(biāo)準(zhǔn)。
在仿制藥和創(chuàng)新藥的圍攻下，阿斯利康的奧希替尼正面臨激烈競爭。無論如何，此次專利戰(zhàn)的勝利，為阿斯利康省下了1.07億美元的賠償金。
參考來源：
1、https://www.fiercepharma.com
2、Xuhong JC,Qi XW,Zhang Y,et al.Mechanism, safety and efficacy of three tyrosine kinase inhibitors lapatinib, neratinib and pyrotinib in HER2-positive breast cancer.[J].Am J Cancer Res,2019,10:2103-2119.
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