近日，輝瑞宣布自愿從目前已獲批的市場中撤回所有批次的鐮狀細胞病（SCD）治療藥物Oxbryta（voxelotor），并且停止所有正在進行的臨床試驗和擴大該藥物的準入計劃。
Voxelotor是輝瑞于2022年，斥資54億美元收購Global Blood Therapeutics（GBT）所得，這是一款針對SCD的口服藥物，其通過增加血紅蛋白對氧的親和力起作用，可抑制鐮狀血紅蛋白聚合以及由此導致的紅細胞鐮狀化和破壞。2019年，F(xiàn)DA加速批準Voxelotor用于治療成人和12歲及以上兒童的鐮狀細胞性貧血。
目前，Voxelotor已在全球35多個國家獲批。去年，Voxelotor的全球銷售額達到3.28億美元，雖然表現(xiàn)不算強勁，但一直被輝瑞寄予厚望。
獲益不再超過風險，voxelotor落寞退市
SCD是一種遺傳性血液疾病，其病因是由于編碼血紅蛋白（HbS）β鏈的基因中出現(xiàn)突變而導致異常HbS的形成，在脫氧狀態(tài)下，HbS常常聚合在一起，導致紅細胞（RBC）變形呈現(xiàn)鐮刀狀，并失去彈性，SCD因此得名。
患有SCD的患者會出現(xiàn)包括貧血、免疫缺陷、多器官衰竭等多種癥狀。除此之外，VOC(血管阻塞危機)是SCD患者最常見的并發(fā)癥之一。
VOC是由于鐮刀狀紅細胞粘附，造成器官發(fā)生缺血性損傷并引發(fā)嚴重疼痛，大約有一半SCD患者經(jīng)歷過VOC。目前，針對VOC的療法非常有限。
Voxelotor于2019年11月獲FDA批準上市，并于2022年2月獲EMA批準上市，用于治療SCD，以減少貧血和VOC的發(fā)生頻率。值得一提的是，voxelotor是FDA批準的首 款直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合的藥物，曾被認為是SCD治療領域一顆冉冉升起的明星。
然而在GBT440-032和GBT440-042兩項注冊性研究中，voxelotor的表現(xiàn)卻不盡人意。GBT440-032試驗旨在評估voxelotor對2~15歲SCD患者和中風高危兒童腦動脈血流的經(jīng)顱多普勒超聲測量的影響。數(shù)據(jù)顯示，接受voxelotor治療的患者比未用藥時經(jīng)歷了更多的VOC，有8人死亡。
GBT440-042試驗旨在評估voxelotor對12歲SCD患者腿部潰瘍的影響。該試驗的開放標簽試驗部分發(fā)生了 8 例死亡病例。
基于這兩項臨床試驗數(shù)據(jù)，可以看出voxelotor在SCD患者群體中的臨床獲益不再超過風險，因此輝瑞決定撤市。
療效不敵安慰劑，諾華也"難逃一劫"
在SCD治療領域，除了voxelotor退市外，諾華的Crizanlizumab（商品名Adakveo）在上市3年后也被EMA宣布撤銷上市。
Crizanlizumab是一種人源化單克隆抗體，可與P-選擇素結合發(fā)揮治療作用。P-選擇素是一種在血管內皮細胞和血小板表面發(fā)現(xiàn)的蛋白質，主要引起細胞間相互作用，參與血栓形成或鐮刀細胞病相關疼痛危象。Crizanlizumab于2019年11月獲FDA批準上市，2020年10月在歐洲獲批上市，是首 款預防SCD所致VOC的靶向療法，
然而在2023年1月，諾華公布的Crizanlizumab預防SCD患者VOC 的III期STAND研究顯示：與安慰劑相比，Crizanlizumab在兩種不同劑量（5.0mg/kg，7.5mg/kg）水平下均未能降低VOC的發(fā)生率。
諾華表示，這些發(fā)現(xiàn)與之前的試驗結果不一致，早前進行的SUSTAIN試驗顯示，5.0mg/kg的crizanlizumab優(yōu)于安慰劑。
鑒于此，歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）在2023年5月建議撤銷crizanlizumab的有條件上市許可。
事實上，在crizanlizumab之前，僅有兩款藥物獲批用于治療SCD--Hydroxyurea（羥基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑），其中羥基脲因安全性問題使用受限。
谷氨酰胺口服粉劑于2017年獲FDA批準用于SCD治療，成為該領域20年來首 款獲批新藥。
基因治療成為新希望
SCD藥物的研發(fā)充滿挑戰(zhàn)，入局藥企開始把希望寄托在具有一次性治愈潛力的基因治療上，其中Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics進展較快。
2023年12月，Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics的基因編輯療法Casgevy（exa-cel）獲FDA批準上市，用于治療12歲及以上患有復發(fā)性血管閉塞危象的SCD患者。這是一款自體細胞療法，其利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外對來自患者的造血干細胞進行編輯，使血紅細胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），來減少SCD患者的疼痛和VOC發(fā)生頻率。Casgevy是首 款獲FDA批準治療SCD的基因療法。
在研藥物方面，Editas Medicine的在研CRISPR基因編輯療法EDIT-301，是一種用于治療SCD與輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）的在研細胞療法。其由來自患者的CD34+造血干細胞和祖細胞構成，這些細胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）啟動子處被具高度特異性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶編輯。
在針對SCD的初步臨床試驗中（n=4），患者1和患者2在使用EDIT-301治療后五個月達到正常的血紅蛋白水平，且兩位患者在十個月和六個月的隨訪中都保持了正常的血紅蛋白水平。同時，在這些患者中亦持續(xù)觀察到大于40%的胎兒血紅蛋白水平?；颊?和患者4在分別三個月和兩個月的隨訪中顯示總血紅蛋白和胎兒血紅蛋白的增加，這些現(xiàn)象與前兩位患者所見的相似。所有四位接受治療的患者，從接受治療以來都沒有發(fā)生VOC事件。
基因治療仿佛吹響了攻克SCD的沖鋒號，作為全球最常見的單基因遺傳病之一，SCD發(fā)病率越來越高，SCD的基因療法，或許能帶來治愈希望。
參考來源：
1.https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-oxbryta-withdraw-pull-market-sickle-cell/728155/
2.https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-positive-initial-edit-301-safety-and
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