前言
鐮狀細(xì)胞病是一種遺傳性血液疾病，主要由基因突變引起，導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)形成異常的血紅蛋白S，使紅細(xì)胞變形為鐮刀狀，易于破裂。此病常見于非洲和美洲的黑人群體，特征表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、疼痛危象、反復(fù)感染及器官損害。患者常經(jīng)歷嚴(yán)重的貧血、黃疸、疲勞及關(guān)節(jié)、胸腹等部位疼痛。目前，治療以緩解貧血、控制并發(fā)癥為主，包括輸血、疼痛管理、預(yù)防感染等措施。通過基因編輯的技術(shù)也能誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）的產(chǎn)生，能夠有效治療鐮狀細(xì)胞病，但治療成本昂貴，仍有一定的限制。
諾華最新研究
2024年7月4日，科學(xué)界迎來了一項突破性進展，諾華制藥的研究團隊在權(quán)威期刊《Science》上發(fā)布了他們的最新研究成果，題為“通過分子膠降解WIZ轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的策略”。該研究中，創(chuàng)新性地設(shè)計了小分子化合物dWIZ1與dWIZ2，這兩種藥物作為WIZ轉(zhuǎn)錄因子的分子膠降解劑，展現(xiàn)出治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）的巨大潛力。實驗結(jié)果顯示，在人源化小鼠模型及食蟹猴體內(nèi)，這些藥物通過有效降解WIZ，成功提升了HbF的表達(dá)水平，且動物模型表現(xiàn)出良好的耐受性。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了藥物研發(fā)的視野，更為鐮狀細(xì)胞病患者帶來了前所未有的治療曙光，預(yù)示著一條新穎而有效的治療路徑正逐步鋪展。
圖來自參考文獻2
鐮狀細(xì)胞病治療方法
鐮狀細(xì)胞病（SCD），這一全球性健康挑戰(zhàn)，尤為嚴(yán)重地影響著資源匱乏地區(qū)的數(shù)百萬人群。其根源在于β-珠蛋白基因的突變，導(dǎo)致成人血紅蛋白（HbA）功能異常。相比之下，胎兒血紅蛋白（HbF）因其由γ-珠蛋白與α-珠蛋白組成，能在一定程度上彌補這一缺陷。然而，出生后BCL11A轉(zhuǎn)錄因子的作用使γ-珠蛋白表達(dá)下調(diào)，限制了HbF的生成。諾華公司，作為制藥領(lǐng)域的巨頭，長期致力于SCD治療方案的探索。在篩選了數(shù)百萬種化合物后，該公司不僅深入研究了CRISPR基因編輯技術(shù)，如與Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作的Casgevy療法，該療法通過編輯BCL11A基因成功上調(diào)HbF，展現(xiàn)了顯著療效。然而，其高昂的成本與復(fù)雜的操作限制了其在廣泛患者群體中的應(yīng)用，尤其是在經(jīng)濟欠發(fā)達(dá)地區(qū)。面對這一挑戰(zhàn)，諾華研究團隊轉(zhuǎn)而聚焦于小分子藥物的研發(fā)，旨在通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子途徑，安全、有效地誘導(dǎo)HbF產(chǎn)生。這一策略旨在填補當(dāng)前治療方案的空白，為更多SCD患者，特別是那些生活在醫(yī)療資源有限地區(qū)的患者，提供可負(fù)擔(dān)且有效的治療選擇。研究團隊的努力已初見成效，他們開發(fā)的dWIZ1和dWIZ2等小分子藥物，作為WIZ轉(zhuǎn)錄因子的分子膠降解物，在人源化動物模型中表現(xiàn)出良好的耐受性和HbF誘導(dǎo)效果，為SCD治療開辟了新的希望之路。
在此次前沿研究中，科研團隊深入探索了一個包含2814個CRBN相關(guān)小分子化合物的庫，旨在發(fā)掘能夠誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的潛力藥物。通過精細(xì)設(shè)計的紅細(xì)胞內(nèi)HbF上調(diào)檢測細(xì)胞實驗，團隊篩選出了數(shù)十種潛力候選物。其中，一種名為化合物C的分子因其卓越的吸收、分布、代謝與排泄（ADME）性能脫穎而出，成為后續(xù)研究的焦點。尤為引人矚目的是，研究還意外揭示了轉(zhuǎn)錄因子WIZ與β-珠蛋白基因簇位點的直接結(jié)合現(xiàn)象，這一發(fā)現(xiàn)前所未有，首次將WIZ的功能拓展至這一領(lǐng)域，并表明珠蛋白位點對WIZ的功能缺失異常敏感。更為巧合的是，這一發(fā)現(xiàn)與BCL11A的結(jié)合位點不謀而合，BCL11A正是先前Casgevy療法成功干預(yù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，進一步強調(diào)了HbF誘導(dǎo)策略中這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控位點的關(guān)鍵性和復(fù)雜性。
結(jié)語
總體而言，發(fā)表于《Science》雜志的這項研究成功研發(fā)了dWIZ1與dWIZ2兩種小分子化合物，它們巧妙地引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子WIZ與CRBN結(jié)合，構(gòu)建出三元復(fù)合物，從而加速WIZ的降解過程，有效提升胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)量，為鐮狀細(xì)胞病（SCD）的治療開辟了新途徑。該研究不僅確立了WIZ降解作為SCD治療的一種全球可及性新策略，還展現(xiàn)了其廣闊的應(yīng)用前景。
然而，研究團隊也坦誠地指出了當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)，特別是關(guān)于特異性的問題。鑒于WIZ作為轉(zhuǎn)錄因子在基因組上的廣泛結(jié)合特性，其中β-珠蛋白基因簇僅是眾多靶點之一，因此，非特異性地降解WIZ可能會引發(fā)紅細(xì)胞內(nèi)成百上千基因表達(dá)模式的復(fù)雜變化。為此，團隊強調(diào)了對系統(tǒng)性WIZ降解安全性進行全面評估的重要性，并期待未來能在人體臨床試驗中進一步驗證其療效與安全性。
參考文獻
1.公司官網(wǎng)
2.Scinece論文
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