小細胞肺癌（SCLC）在所有肺癌病例里大概占據(jù) 13%至15%的比例，其惡性程度頗高，預后狀況不佳，5年的生存率不超過 7%。據(jù)測算，全球每年新增的 SCLC患者大約為25 萬例，致使起碼20萬人喪生。在SCLC 患者群體中，70%的患者處于廣泛期，這表明癌癥已經擴散到一側或者兩側的肺部以及（或者）身體的其他部位。ES-SCLC屬于一種侵襲性極強且比較難以醫(yī)治的癌癥，治療的方案不多，患者五年的生存率僅為3%。盡管針對晚期 SCLC患者的常規(guī)一線治療或許能夠幫助一部分患者延續(xù)生命，然而當下的二線標準治療所帶來的臨床益處相對有限，患者迫切需要新的治療手段。

       2024 年世界肺癌大會上公布的 2期臨床試驗研究成果顯示，潛在"first-in-class"、B7-H3 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ifinatamab deruxtecan （簡稱為 I-DXd，代號是DS-7300）對于經治的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，疾病控制率（DCR）高達90.5%，客觀緩解率（ORR）則達到54.8%。

       I-DXd屬于由日本第一三共株式會社研發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過靜脈注射的方式進行給藥。這種藥物針對 B7-H3蛋白，這是在諸多癌癥類型里過度表達的靶點，不過在正常的組織當中其表達水平偏低。

       一、B7-H3靶點

       B7-H3（亦稱 CD276）屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是B7 超家族中的一員，在單核細胞、粒細胞以及人體的正常組織中均未呈現(xiàn)表達狀況，然而在一些樹突狀細胞、T 細胞、自然殺傷（NK）細胞以及B 細胞上有所表達，是近些年來新被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點。此靶點不但能夠通過對免疫系統(tǒng)加以抑制，促使腫瘤細胞實現(xiàn)免疫逃逸，還能夠經由某些非免疫途徑介導腫瘤的轉移、耐藥、血管生成，以此推動癌癥的發(fā)展。

       研究表明，B7-H3 在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等各類腫瘤組織當中存在異常明顯的大量表達，而且在腫瘤微環(huán)境（TME）里的基質細胞、纖維原細胞、上皮細胞等表面同樣有表達呈現(xiàn)，其于腫瘤組織內的過度表達常常伴隨著患者不理想的預后以及較短的總生存期和無進展生存期。據(jù)相關統(tǒng)計，大概有65%的SCLC 腫瘤表現(xiàn)出中等至較高程度的 B7-H3蛋白表達，這和疾病的進展以及預后不佳存在關聯(lián)。

       據(jù)不完全的相關統(tǒng)計，當下處于在研狀態(tài)的靶向B7-H3的在研藥物大約有百余種，藥物的種類包含單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、抗體偶聯(lián)核素、細胞療法、融合蛋白等等；目前還沒有產品獲得批準。

       二、IDeate-Lung01試驗中期臨床數(shù)據(jù)

       在2024 年世界肺癌大會所發(fā)布的 2期 IDeate-Lung01 試驗中期剖析中，針對歷經多線治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，12mg/kg 劑量的 Ifinatamab Deruxtecan 相較于8 mg/kg劑量，呈現(xiàn)出了更為出色的治療成效。此項 2期臨床探究總計納入 88名 ES-SCLC 患者，隨機劃分成兩組，分別予以8 mg/kg 和12 mg/kg 劑量的IfinatamabDeruxtecan進行治療?；颊咴诖酥耙褮v經 1至 3線的治療，涵蓋了鉑類化療，而且 ECOG 體能狀態(tài)評分是0 或者1，至少存在一個可供測量的病灶。該研究準許無癥狀、未經過治療的腦轉移患者或者此前未曾治療的腦轉移患者加入。研究的主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點涵蓋了緩解持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性。數(shù)據(jù)截止到 2024 年4 月25日的時候，兩個劑量組分別都有 4名患者仍然在接受治療。

       具體數(shù)據(jù)如下：

       總體療效：

       8 mg/kg劑量組（46名患者），平均隨訪14.6個月，ORR為26.1%，其中PR為23.9%，CR為2.2%，DOR為7.9個月，DCR為80.4%，PFS為4.2個月，OS為9.4個月。

       12 mg/kg劑量組（42名患者），平均隨訪15.3個月，ORR為54.8%，全部為PR，DOR為4.2個月，DCR為90.5%，PFS為5.5個月，OS為11.8個月。

       腦轉移：

       在腦轉移患者中，8 mg/kg劑量組的ORR為26.3%，PR為21.1%，CR為5.3%，疾病穩(wěn)定率（SD）為57.9%，疾病進展率（PD）為10.5%。

       12 mg/kg劑量組的ORR為61.1%，全部為PR，SD為27.8%，PD為11.1%。

       安全性：

       安全性方面，Ifinatamab Deruxtecan在兩個劑量下均顯示出良好的耐受性。常見不良事件包括惡心、食欲下降、貧血等。8 mg/kg劑量組平均治療持續(xù)時間為3.5個月，12 mg/kg劑量組為4.7個月。兩組均有因肺炎等原因導致劑量中斷的報告。

       ▲IDeate-Lung01試驗結果摘要（圖片來源：參考資料[1]）

       "于這一患者群體當中，我們預測無進展生存期將會極其短暫，大致兩個月左右，并非四個月"。第一三共全球研發(fā)負責人 Ken Takeshita 博士在接受行業(yè)媒體Endpoints News采訪時作出這樣的表示。在 IDeate-Lung01試驗里所觀察到的安全性與先前試驗的結果相符，并未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

       美國紀念斯隆 -凱特琳癌癥中心的胸內科腫瘤學家 Charles M. Rudin博士在報告中指明，兩個劑量組的疾病控制率均極為出色，特別是 12mg/kg劑量組的疾病控制率達到90%，于復發(fā)性、轉移性小細胞肺癌的治療方面，這樣的結果相當振奮人心。

       三、未來進展

       Ifinatamab deruxtecan屬于一種具有潛在"first-in-class"性質的B7-H3靶向 ADC，其運用了第一三共獨有的DXd ADC技術得以構建，由人源化的 B7-H3 靶向 IgG1 單克隆抗體構成，此抗體通過基于四肽的可裂解連接體與眾多拓撲異構酶 I抑制劑有效荷載相互連接。Ifinatamab deruxtecan分別于 2023年 4月以及 2024年 2月被美國 FDA和歐盟委員會賦予了孤兒藥的資格，旨在用于對 SCLC 的治療。

       Ifinatamab deruxtecan現(xiàn)正處于一個全球開發(fā)項目的評估進程之中，此項目涵蓋了多項臨床試驗：

       IDeate-Lung01：一項第二期的試驗，是對該療法作為單一藥物治療在已接受治療的ES-SCLC患者當中效果的評估；

       IDeate-Lung02：一項第三期試驗，是對該療法和研究者所選擇的化療在復發(fā)性 SCLC患者當中的療效與安全性進行比較；

       IDeate-Lung03：一項1b/2期試驗，是對該療法聯(lián)合 PD-L1靶向抗體 Tecentriq（atezolizumab），以及是否聯(lián)合卡鉑，作為ES-SCLC患者一線誘導或者維持療法的效果展開評估；

       IDeate-PanTumor01：一項針對晚期實體惡性腫瘤患者的 1/2 期"first-in-human"的試驗；

       IDeate-PanTumor02：一項針對復發(fā)性或者轉移性實體瘤患者的第二期試驗。

       除開默沙東，GSK同樣在世界肺癌大會上展示了其 B7-H3 靶向 ADC療法 HS-20093（GSK5764227）在 ES-SCLC患者里面的數(shù)據(jù)。GSK于去年從翰森制藥（Hansoh Pharma）獲取了該療法的相關權益。依據(jù)摘要內容，接受8.0mg/kg 劑量患者的 ORR達到 61.3%，此數(shù)值在10 mg/kg 劑量組患者則為50%。在較低劑量組患者當中，中位OS 是9.8個月，然而較高劑量的中位總生存期仍未達到。HS-20093當下正在中國開展第三期試驗，考察該療法與化療相比用于復發(fā)性SCLC患者的作用。兩家公司計劃將該臨床開發(fā)項目擴展至美國、歐盟和其他國家與地區(qū)。

       參考資料：

       [1] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Promising Objective Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 9, 2024 from https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-continues-to-demonstrate-promising-objective-response-rates-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-in-ideate-lung01-phase-2-trial/

       [2] OA04Antibody Drug Conjugates in SCLC. Retrieved September 9, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/139

       [3] Merck, Daiichi Sankyo detail Phase 2 ADC results in small cell lung cancer, bispecific combo strategy. Retrieved September 9, 2024 from https://endpts.com/merck-daiichi-detail-phase-2-adc-results-in-small-cell-lung-cancer-bispecific-combo-strategy/