2024年6月24日，信念醫(yī)藥集團(tuán)（簡(jiǎn)稱BBM或“信念醫(yī)藥”）發(fā)布重要公告：公司核心候選產(chǎn)品BBM-H901注射液，在一項(xiàng)由研究者主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)（IIT，登記號(hào)NCT04135300）中，針對(duì)B型血友病成年患者出血控制的長(zhǎng)期追蹤研究結(jié)果，已在全球矚目的第32屆國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)年會(huì)（ISTH）上以口頭報(bào)告的形式向業(yè)界揭曉。緊接著，信念醫(yī)藥于同年7月24日官方宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已正式接納了BBM-H901注射液作為治療血友病B成年患者的新藥上市申請(qǐng)（NDA），標(biāo)志著其正式步入了監(jiān)管審批流程。

       BBM-H901注射液，作為信念醫(yī)藥獨(dú)立研發(fā)并制造的首款旗艦級(jí)產(chǎn)品，同時(shí)也是中國(guó)首個(gè)針對(duì)遺傳性疾病申請(qǐng)新藥上市的基因治療藥物，其重要性不言而喻。這一歷史性的突破，預(yù)示著BBM-H901或?qū)㈤_創(chuàng)先河，成為中國(guó)首個(gè)獲批用于B型血友病治療的重組腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法，為血友病患者帶來全新的治療希望，并預(yù)示著中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)正逐步邁入基因療法的新紀(jì)元。

       BBM-H901注射液，蘊(yùn)含了信念醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)的深厚智慧與不懈努力，它是一款采用優(yōu)化后的人凝血因子Ⅸ（FIX）基因表達(dá)系統(tǒng)，封裝于重組腺相關(guān)病毒載體中的創(chuàng)新基因治療藥物。這一產(chǎn)品的研發(fā)與申請(qǐng)上市，不僅彰顯了信念醫(yī)藥在基因治療領(lǐng)域的地位，也為中國(guó)乃至全球的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)樹立了新的里程碑。

       一、血友病——碰不得的“玻璃人”

       血友病，作為一種具有顯著遺傳特性的出血障礙疾病，其遺傳模式遵循X染色體連鎖隱性遺傳規(guī)律。依據(jù)遺傳學(xué)上基因突變的差異性，血友病被細(xì)分為兩大類型：血友病A，即凝血因子VIII（也稱為抗血友病球蛋白A）缺乏癥；以及血友病B，即以凝血因子IX缺乏為主要特征的疾病。在患者群體中，血友病A占據(jù)主導(dǎo)地位，占比約為80%至85%，而血友病B則占據(jù)剩余約15%至20%的份額。尤其值得注意的是，在男性群體中，兩種疾病的發(fā)病率分別為血友病A約1/5000，血友病B則顯著降低至約1/25000。

       血友病的核心癥狀在于患者難以控制的出血傾向，即便是輕微的碰撞或創(chuàng)傷也可能引發(fā)嚴(yán)重的出血事件。這一疾病主要侵?jǐn)_男性群體，其臨床表現(xiàn)多樣，從自發(fā)性出血到輕度外傷、小型手術(shù)（諸如拔牙、扁桃體摘除術(shù)）后的持續(xù)出血均有涉及。病情的嚴(yán)重程度與凝血因子的缺乏程度緊密相關(guān)，輕度患者可能在經(jīng)歷較大創(chuàng)傷或手術(shù)后才顯露出出血問題，而重度患者則可能遭遇無(wú)誘因的自發(fā)性出血，此類出血常見于關(guān)節(jié)、肌肉深層及內(nèi)臟器官如胃腸、泌尿道甚至腦部，不僅帶來劇烈疼痛，還可能引發(fā)長(zhǎng)期殘疾乃至威脅生命。

       追溯血友病的根源，其源于基因?qū)用娴漠惓Ｗ儺?。具體而言，血友病A患者是因X染色體上的F8基因發(fā)生突變所致，而血友病B則與F9基因的變異緊密相關(guān)。這些關(guān)鍵基因負(fù)責(zé)編碼凝血過程中不可或缺的凝血因子，任何形式的突變都可能導(dǎo)致凝血因子結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常，進(jìn)而擾亂血液的凝固機(jī)制。在遺傳模式上，血友病嚴(yán)格遵循X染色體連鎖隱性遺傳，意味著男性因僅擁有一條X染色體而更易受到影響，而女性則需從雙親處各繼承一條致病變異的X染色體方能顯現(xiàn)疾病狀態(tài)。

       二 、關(guān)于BBM-H901

       BBM-H901注射液，作為信念醫(yī)藥精心研發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品，其問世標(biāo)志著我國(guó)在B型血友病治療領(lǐng)域的重大突破。這款注射液的獨(dú)特之處在于，它能通過靜脈給藥途徑，將編碼人凝血因子IX的基因有效送入B型血友病患者的體細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)基因的持續(xù)表達(dá)，顯著提升并穩(wěn)定保持患者的凝血因子IX水平，從而為成年患者構(gòu)建起出血事件的預(yù)防性屏障。

       尤為值得一提的是，BBM-H901注射液的臨床研究成果在2022年取得了國(guó)際認(rèn)可，其研究報(bào)告相繼在《柳葉刀-血液病學(xué)》及《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》這兩大世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊上刊發(fā)，不僅彰顯了研究的科學(xué)價(jià)值，也體現(xiàn)了國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)該產(chǎn)品治療潛力的廣泛認(rèn)可。同年，這一創(chuàng)新療法更是被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心高度評(píng)價(jià)，納入“突破性治療品種”名單，預(yù)示著其有望加速通過審批流程，盡早惠及更多患者。

       此外，在享有盛譽(yù)的第32屆國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)大會(huì)（ISTH）上，BBM-H901注射液的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為口頭報(bào)告正式發(fā)布，進(jìn)一步向全球展示了其在B型血友病治療上的顯著療效與安全性，為全球血友病治療領(lǐng)域注入了新的活力與希望。

       背景：

       本研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院發(fā)起，是一項(xiàng)單中心、單臂、探索性研究，旨在評(píng)估單次靜脈輸注BBM-H901注射液在中國(guó)B型血友病患者（FIX≤2%，年齡≥18歲）中的安全性和有效性。2019年10月至2021年1月，10例受試者成功入組并且完成BBM-H901注射液（5E12 vg/kg）的單次輸注治療。其治療后截止最后1例受試者訪視1年的數(shù)據(jù)已于2022年5月發(fā)表在《柳葉刀-血液病學(xué)》上。此次ISTH大會(huì)主要公布這10例受試者在BBM-H901注射液輸注后，長(zhǎng)期隨訪3.0-4.5年的安全性及療效數(shù)據(jù)。

       結(jié)果：

       10例受試者隨訪3.0-4.5年，中位時(shí)間為176周（153-235周）。所有受試者最后一次隨訪FIX活性的平均值（±SD）為43.17 (±26.91) %（一期法Actin-FSL）。

       在接受BBM-H901注射液治療后，各時(shí)間點(diǎn)平均FIX活性＞30%（一期法Actin-FSL）。

       長(zhǎng)期隨訪3.0-4.5年期間，9例受試者FIX持續(xù)穩(wěn)定較高表達(dá)，未發(fā)生出血事件，年化出血率（ABR）為0，且完全停止了外源性FIX產(chǎn)品的替代治療。

       研究期間，無(wú)死亡、無(wú)嚴(yán)重不良事件、無(wú)血栓栓塞事件、無(wú)FⅨ抑制物陽(yáng)性的不良事件發(fā)生，長(zhǎng)期隨訪期間無(wú)轉(zhuǎn)氨酶異常的不良事件發(fā)生。

       結(jié)論：

       本研究顯示，BBM-H901注射液安全性良好，載體衍生的FIX活性水平長(zhǎng)期持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)，并可顯著降低出血事件，極大減少B型血友病患者對(duì)外源性FIX產(chǎn)品（凝血酶原復(fù)合物、凝血因子IX）替代治療的需求。

       三、基因療法現(xiàn)狀與未來

       BioMarin的Roctavian，作為全球血友病A治療領(lǐng)域的創(chuàng)新基因療法，于2022年8月率先在歐盟市場(chǎng)取得了商業(yè)化許可，隨后又在次年6月29日贏得了FDA的青睞，在美國(guó)成功上市。盡管外界，包括某些國(guó)際金融機(jī)構(gòu)，曾預(yù)測(cè)其年度銷售巔峰可達(dá)約22億美元，且BioMarin內(nèi)部對(duì)其2023年的銷售目標(biāo)設(shè)定為0.5億至1.5億美元，但現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)卻顯示，Roctavian在當(dāng)年的銷售額僅為350萬(wàn)美元，這一成績(jī)遠(yuǎn)低于先前的所有預(yù)計(jì)。

       另一方面，針對(duì)血友病B的全球首款基因療法Hemgenix，已于2022年在美國(guó)通過FDA審核上市，其令人矚目的標(biāo)價(jià)——350萬(wàn)美元，一度將全球最昂貴藥物的紀(jì)錄拔高。不過，有觀點(diǎn)提出，若該療法能有效緩解病情，相較于某些血友病患者一生可能累積的1500萬(wàn)至2000萬(wàn)美元治療及護(hù)理費(fèi)用而言，其性價(jià)比依然顯得頗為可觀。2023年6月，隨著CSL Behring與uniQure聯(lián)合宣布，首位B型血友病患者接受了Hemgenix的治療，這一療法也正式開啟了其商業(yè)化應(yīng)用的新篇章。

       當(dāng)前，無(wú)論是Roctavian還是Hemgenix，均處于其商業(yè)化征程的初期階段，正積極尋求更廣泛的市場(chǎng)覆蓋。

       值得注意的是，2024年7月25日，輝瑞公司攜其針對(duì)血友病B的基因療法再傳喜訊，繼在加拿大與美國(guó)獲得批準(zhǔn)后，該療法又在歐洲市場(chǎng)贏得了上市許可。同時(shí)，輝瑞還宣布了其在研的另一款針對(duì)血友病A的基因療法——giroctocogene fitelparvovec的3期臨床試驗(yàn)（即AFFINE研究）取得了重大成功。針對(duì)血友病A，AFFINE研究顯示在預(yù)防中度至重度血友病A成人患者出血方面展現(xiàn)出了比傳統(tǒng)替代預(yù)防療法更為顯著的療效。此療法由輝瑞與Sangamo Therapeutics共同研發(fā)，AFFINE試驗(yàn)的積極結(jié)果公布后，Sangamo Therapeutics股價(jià)在早盤即實(shí)現(xiàn)了高達(dá)124%的飆升，彰顯了市場(chǎng)對(duì)這一突破性療法的高度認(rèn)可與期待。

       Giroctocogene fitelparvovec，作為一款前沿的基因治療候選藥物，集成了創(chuàng)新的AAV6病毒封裝技術(shù)和經(jīng)優(yōu)化以去除B結(jié)構(gòu)域的人類凝血因子FVIII基因。此療法的核心愿景是通過單次治療，賦予患者長(zhǎng)期穩(wěn)定生成FVIII的能力，進(jìn)而有效預(yù)防出血事件，并大幅削減對(duì)傳統(tǒng)靜脈輸注預(yù)防性治療的依賴。該療法已贏得美國(guó)FDA的快速通道認(rèn)證、RMAT（再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法）標(biāo)簽以及孤兒藥地位，同時(shí)在歐盟也獲得了孤兒藥認(rèn)證。

       2024年7月26日，基因治療領(lǐng)域再傳佳音。歐洲藥品管理局（EMA）正式授予Durveqtix（fidanacogene elaparvovec）有條件上市許可，該產(chǎn)品由輝瑞研制，是基于AAV載體的革命性基因療法，專為中度至重度血友病B且不受AAV Rh74血清型抗體影響的患者量身打造。值得一提的是，該療法已在今年早些時(shí)候分別在加拿大和美國(guó)獲得上市批準(zhǔn)，其中美國(guó)FDA批準(zhǔn)的商品名為Beqvez。

       在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，BBM-H901正蓄勢(shì)待發(fā)，有望成為我國(guó)首發(fā)的基因治療藥品，這一里程碑式的成就不僅標(biāo)志著我國(guó)在基因治療領(lǐng)域的重大突破，也為患者提供了更加多元化的治療選擇。