自20世紀(jì)初Paul Ehrlich提出了"魔法子 彈"概念后，ADC領(lǐng)域的發(fā)展如火如荼。至今已有15款A(yù)DC藥物獲批用于腫瘤治療，還有100多個ADC候選藥物處于臨床試驗(yàn)的不同階段。然而ADC賽道如今也出現(xiàn)了靶點(diǎn)扎堆、適應(yīng)癥布局重疊的內(nèi)卷現(xiàn)象，如何跳出內(nèi)卷，尋找新的方向，成為擺在藥企們面前亟待解決的問題。在ADC基礎(chǔ)上進(jìn)行技術(shù)躍遷的多肽偶聯(lián)藥物（PDC），或是研發(fā)困局的突破方向之一。

       PDC是一種新型偶聯(lián)藥物，由連接子、歸巢肽以及具有細(xì)胞毒 性的有效載荷構(gòu)成。歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的蛋白受體從而傳遞細(xì)胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。PDC的作用機(jī)制與ADC類似，通過細(xì)胞內(nèi)可分解的連接子將靶向多肽和細(xì)胞毒素共價連接，精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞特定受體，可控釋放細(xì)胞毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

       與ADC藥物相比，PDC藥物具有諸多優(yōu)勢：分子量小，腫瘤穿透性強(qiáng)，對實(shí)體瘤抑瘤效果好；免疫原性低；細(xì)胞毒 性藥物選擇面廣，由于較強(qiáng)的腫瘤組織滲透性，PDC能夠在靶標(biāo)處累積達(dá)到高濃度，因此可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒 性相對較低且普遍應(yīng)用于臨床的化療藥物；另外由于可原核表達(dá)或化學(xué)合成，PDC生產(chǎn)過程簡單且易于規(guī)模放大，生產(chǎn)成本較低。因此，PDC有望成為繼小分子藥物、單抗、ADC藥物之后新一代抗腫瘤藥。

       共上市兩款藥物，其中一款已退市

       目前，全球已上市2款PDC藥物，分別是諾華公司的Lutathera和Oncopeptides公司的Pepaxto（melflufen）。

       Lutathera是一種lutetium Lu177標(biāo)記的生長抑素類似物，屬于肽受體放 射 性核素療法。其作用機(jī)理為通過與一種稱為生長 激素抑制素受體的細(xì)胞結(jié)合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤細(xì)胞上。在與受體結(jié)合后，藥物進(jìn)入細(xì)胞，釋放輻射來損傷腫瘤細(xì)胞。

       2018年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Lutathera，用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也是FDA批準(zhǔn)的首 款PDC藥物。

       Pepaxto是全球第二款獲批上市的PDC藥物，它通過將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽共價連接而成。由于高親脂性，Pepaxto能被多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞迅速吸收，攝入腫瘤細(xì)胞后，Pepaxto的偶聯(lián)肽會迅速被氨肽酶水解，釋放出親水性的DNA烷化劑。DNA烷化劑可與腫瘤細(xì)胞中的DNA/RNA/酶等生物大分子發(fā)生共價結(jié)合，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

       2021年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pepaxto與地塞米松聯(lián)用，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)HORIZON的結(jié)果。

       HORIZON研究是一項(xiàng)單臂、多中心II期臨床研究。入組r/r MM患者既往至少接受過兩種治療方案，包括免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑，且對泊馬度胺（pomalidomide）和/或抗CD38單克隆抗體具有耐藥性。共有157例患者被納入研究，療效數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率（ORR）為29％（95％CI：22％-37％）；臨床獲益率（CBR）為45％（95％CI：37％-53％）。在三重難治人群中，ORR為26％（95％CI：18％-35％），其中13例患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR），18例患者達(dá)到部分緩解（PR）。

       中位隨訪14個月后，所有接受治療患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.2個月，中位總生存期（OS）為11.6個月。安全性方面，150例患者在治療期間發(fā)生3級不良事件（TEAE），最常見的TEAE是中性粒細(xì)胞減少等。

       HORIZON研究顯示Pepaxto與地塞米松聯(lián)用，將為難以治療且預(yù)后很差的r/rMM患者提供一個重要的治療選擇。

       然而上市后不久，隨著III期OCEAN研究失敗，Pepaxto在上市8個月后就主動退市。OCEAN研究是一項(xiàng)Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療r/rMM的頭對頭III期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療組OS要大于Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療組。而且Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療可能會增加患者的死亡風(fēng)險。基于此，2021年10月，Oncopeptides公司與FDA溝通后，選擇將Pepaxto撤出美國市場。

       不懼失敗風(fēng)險，PDC研發(fā)進(jìn)展幾何？

       雖然遭遇產(chǎn)品退市，但Oncopeptides公司并未放棄PDC產(chǎn)品研發(fā)，其表示將繼續(xù)開發(fā)公司專有的PDC平臺。目前，PDC在研產(chǎn)品以國外公司為主，研發(fā)進(jìn)展較快的公司有Bicycle Therapeutics、PeptiDream、Cybrexa Therapeutics等。

       PDC領(lǐng)域的引領(lǐng)者之一Bicycle Therapeutics，對于PDC技術(shù)的改良處于全球領(lǐng)先地位。為了提高多肽穩(wěn)定性，獨(dú)創(chuàng)性地將PDC中的多肽設(shè)計成Bicycle，將肽限制在剛性構(gòu)象中。Bicycle具有良好的組織滲透率和腎 臟清除率，并且免疫原性低?；陔p環(huán)肽技術(shù)，公司開發(fā)出了三款PDC產(chǎn)品，分別是BT1718、BT5528和BT8009。

       BT1718靶向1型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP，MMP-14），MT1-MMP在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。BT1718由特定的雙環(huán)肽分子通過可裂解的二硫鍵與MD1細(xì)胞毒素偶聯(lián)。目前，BT1718處于1/II期臨床試驗(yàn)；BT5528是一款靶向腎上腺素A型受體2（EphA2）的雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素，EphA2與腫瘤的惡性進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。BT5528在I/II期臨床試驗(yàn)中耐受性良好；BT8009是一款靶向Nectin-4的雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素，Nectin-4與腫瘤細(xì)胞的生長和增殖有關(guān)。2022AACR會議上，Bicycle Therapeutics報告了BT8009的臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究顯示，在接受BT8009治療的尿路上皮癌患者隊(duì)列中，確認(rèn)總緩解率達(dá)到50%。安全性方面，未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒 性。

       PeptiDream是PDC領(lǐng)域深耕者之一，其專有的多肽發(fā)現(xiàn)平臺系統(tǒng)（PDPS）能高效率生產(chǎn)多樣化的多肽庫，用以鑒定高效和選擇性命中候選物。PDPS平臺的另一項(xiàng)重要構(gòu)建技術(shù)是PDC藥物中的肽環(huán)化技術(shù)和改進(jìn)性技術(shù)。環(huán)化后的肽與常見的線性肽相比，結(jié)構(gòu)更加剛性、對靶蛋白有更高的親和力和選擇性以及在體內(nèi)更穩(wěn)定等。

       PDC作為PeptiDream重點(diǎn)布局方向，目前已經(jīng)布局了40多個PDC項(xiàng)目，包括蛋白、抗體、核酸、多肽等。

       聚焦國內(nèi)，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有四家公司投身PDC藥物的研發(fā)。

       國內(nèi)布局PDC藥物研發(fā)企業(yè)（公開資料，不完全統(tǒng)計）

       其中盛諾基醫(yī)藥與加拿大公司Angiochem合作開發(fā)的SNG1005，正在開展III期臨床研究。SNG1005是一種能夠穿透血腦屏障的PDC，由紫杉醇分子與能和LRP-1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白）受體特異性結(jié)合的小片段肽段結(jié)合形成。LRP-1受體能介導(dǎo)SNG1005被內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞和胞移。紫杉醇與多肽結(jié)合時無活性，當(dāng)SNG1005進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，多肽結(jié)構(gòu)被溶酶體降解，紫杉醇分子被釋放發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

       在已完成的II期臨床研究中，結(jié)果顯示，在接受SNG1005治療的可評估乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中，患者的顱內(nèi)、顱外臨床獲益率分別為77%和86%，安全性與普通紫杉醇相似。

       同宜醫(yī)藥憑借核心技術(shù)平臺BESTTM，開發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物，其中PDC藥物CBP-1008進(jìn)展較快，目前正在進(jìn)行針對乳腺癌、卵巢癌、鱗狀細(xì)胞癌的I期臨床試驗(yàn)。

       主流生物的MB1707正在進(jìn)行針對三陰性乳腺癌的臨床前研究；泰爾康生物的在研PDC藥物Tye-1001與Tye-1002均針對腫瘤開發(fā)。臨床前研究顯示，兩者均能有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長。

       與其他偶聯(lián)藥物相比，多肽藥物的技術(shù)和生產(chǎn)優(yōu)勢，注定了PDC藥物具備更廣的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。不過，PDC藥物同樣存在挑戰(zhàn)和門檻，如穩(wěn)定性差、口服生物利用度低、腫瘤靶向性差等問題。不過隨著對PDC藥物的深入研究，未來在腫瘤治療方面PDC將具有更廣闊的應(yīng)用前景。與生物類似藥、PD-1/L1、ADC藥物的競爭紅海相比，PDC藥物的開發(fā)或許是一條不錯的突圍之路。

       主要參考資料：

       1. Advanced Accelerator Applications Receives FDA Approval for Lutathera? for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors；

       2. Paul G. Richardson, Albert Oriol, Alessandra Larocca, et al. Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Published online December 09, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.02259 Journal of Clinical Oncology；

       3. PeptiDream：多肽偶聯(lián)物（PDC)領(lǐng)域深度入局者，醫(yī)藥速覽，2022-10-14；

       4. Bicycle Therapeutics to Present Interim BT8009 Phase I Clinical Trial Results at the 2022 AACR Annual Meeting. Retrieved April 9, 2022, from https://investors.bicycletherapeutics.com/news-releases/news-release-details/bicycle-therapeutics-present-interim-bt8009-phase-i-clinical.