10月15日，強(qiáng)生公司宣布其靶向新生兒Fc受體（FcRn）的在研抗體療法尼卡利單抗（Nipocalimab）在治療患有全身性重癥肌無力（gMG）的抗AChRa陽性青少年（12-17歲）患者的Ⅱ/Ⅲ期研究中取得了積極結(jié)果。這一突破性進(jìn)展標(biāo)志著尼卡利單抗在自身免疫性疾病治療領(lǐng)域邁出了重要一步。
尼卡利單抗
尼卡利單抗是一款潛在"best-in-class"的FcRn靶向抗體療法，主要通過高親和力結(jié)合FcRn，降低循環(huán)免疫球蛋白G（IgG）抗體的水平，同時(shí)不影響其他免疫功能。重癥肌無力（MG）是一種自身抗體疾病，其中免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地產(chǎn)生抗體（如抗乙酰膽堿受體[AChR]、抗肌肉特異性酪氨酸激酶[MuSK]或抗低密度脂蛋白相關(guān)蛋白4[LRP4]），這些抗體針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處的蛋白質(zhì)，阻斷或破壞從神經(jīng)到肌肉的正常信號(hào)傳導(dǎo)，從而損害或阻止肌肉收縮。青少年患者的gMG嚴(yán)重程度更高，約43%的患者一生中住院超過五次，46%的患者至少住過一次重癥監(jiān)護(hù)病房，68%的患者病情加重。因此，尼卡利單抗在這一患者群體中的積極結(jié)果具有重大意義。
尼卡利單抗的這項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究是首次在12-17歲抗體陽性青少年中展示24周的持續(xù)疾病控制效果的FcRn阻斷劑，不僅擴(kuò)大了尼卡利單抗的研究人群，也為青少年gMG患者提供了新的治療選擇。強(qiáng)生公司表示，尼卡利單抗的積極結(jié)果與其在成人gMG患者中的關(guān)鍵研究結(jié)果一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在不同患者群體中的療效和安全性。
作用機(jī)制
FcRn是一種能夠與免疫球蛋白G（IgG）抗體結(jié)合的細(xì)胞表面蛋白，廣泛分布于血管內(nèi)皮、胎盤、腸道上皮、乳腺等位置。FcRn通過與IgG的Fc部分結(jié)合，阻止IgG分子被溶酶體裂解，從而延長(zhǎng)IgG在體內(nèi)的半衰期。這一機(jī)制使得FcRn在IgG的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持和分布代謝過程中起著關(guān)鍵作用。而市面上同類型的抗體藥，例如衛(wèi)材（Eisai）和阿斯利康（AstraZeneca）聯(lián)合開發(fā)的efgartigimod也是類似的機(jī)制，Efgartigimod是一種FcRn拮抗劑，已獲批用于治療多種自身免疫性疾病，如重癥肌無力、原發(fā)性免疫性血小板減少癥等。它通過阻斷FcRn來降低IgG抗體的水平，從而減輕自身免疫反應(yīng)。羅氏（Roche）的Rozanolixizumab：是一種FcRn阻斷劑，目前正在研發(fā)中，用于治療重癥肌無力等自身免疫性疾病。
自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制之一是由于體液免疫的紊亂導(dǎo)致自身免疫抗體的增多。由于FcRn可以延長(zhǎng)IgG半衰期的機(jī)制同樣適用于自身免疫抗體，因此通過阻止Fc和FcRn的結(jié)合，可以加快自體免疫抗體在體內(nèi)的清除，從而達(dá)到治療自身免疫疾病的作用。此外，阻斷FcRn還具有選擇性地清除血清中的IgG抗體的優(yōu)勢(shì)，而對(duì)IgM、IgA和白蛋白沒有影響。FcRn阻斷對(duì)IgG的清除作用是暫時(shí)且可恢復(fù)的，單次給藥后可以減少患者體內(nèi)45%-85%的IgG，且在停藥后59-57天左右可以恢復(fù)。
研發(fā)之旅
尼卡利單抗的研發(fā)歷程可以追溯到2020年，當(dāng)時(shí)強(qiáng)生以65億美元的價(jià)格收購(gòu)了Momenta公司，將尼卡利單抗納入其研發(fā)管線。尼卡利單抗通過與FcRn結(jié)合，讓被單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞攝入的自身抗體不會(huì)被重新釋放到血液中，而是在細(xì)胞內(nèi)被降解。已有研究顯示，尼卡利單抗可以將血液循環(huán)中包括致病自身抗體在內(nèi)的IgG 水平降低超過75%。
自2021年艾加莫德（Efgartigimod）作為全球首 款FcRn拮抗劑獲批上市以來，F(xiàn)cRn靶點(diǎn)在治療MG等自身免疫性疾病方面的潛力逐漸被揭示。尼卡利單抗作為FcRn賽道的重要產(chǎn)品之一，其研發(fā)不僅圍繞gMG，還不斷向其他自身免疫性疾病延伸。目前，尼卡利單抗已在慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、胎兒和新生兒溶血?。℉DFN）等疾病的臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展。
臨床療效
尼卡利單抗的Ⅱ/Ⅲ期研究（Vibrance-MG）旨在評(píng)估尼卡利單抗對(duì)患有g(shù)MG的兒科患者的效果。該研究的主要終點(diǎn)是24周內(nèi)免疫球蛋白G（IgG）從基線減少，次要終點(diǎn)是MG-ADL和QMG評(píng)分改善。研究結(jié)果顯示，尼卡利單抗加標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，即總血清IgG減少（-69%），以及兩個(gè)次要終點(diǎn)，即MG-ADL和QMG評(píng)分顯著改善。
具體而言，在接受尼卡利單抗加SOC治療的患者中，MG-ADL評(píng)分平均下降了4.70分，而安慰劑加SOC組僅下降了3.25分，兩組之間的差值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。同樣，QMG評(píng)分也顯示出顯著改善，尼卡利單抗加SOC組平均下降了4.86分，而安慰劑加SOC組僅下降了2.05分，兩組之間的差值同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。
此外，尼卡利單抗在六個(gè)月期間耐受性良好，與Vivacity-MG3研究中成年參與者的耐受性相似。沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件，也沒有因不良事件而停藥。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了尼卡利單抗在gMG患者中的療效和安全性。
值得一提的是，尼卡利單抗的Ⅲ期研究（Vivacity-MG3）也取得了積極結(jié)果。該研究同樣評(píng)估了尼卡利單抗在gMG成人患者中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過24周治療，尼卡利單抗加SOC組在MG-ADL和QMG評(píng)分方面均顯著優(yōu)于安慰劑加SOC組。此外，尼卡利單抗還達(dá)到了多個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，包括在第22周和第24周通過QMG測(cè)量不同肌肉群的力量和功能的改善情況，以及在第22、23和24周與安慰劑加SOC相比，尼卡利單抗加SOC的MG-ADL反應(yīng)（比基線改善≥2點(diǎn)）顯著更高。
總結(jié)
強(qiáng)生公司的尼卡利單抗在治療全身性重癥肌無力（gMG）患者的Ⅱ/Ⅲ期研究中取得了積極結(jié)果，標(biāo)志著FcRn靶點(diǎn)在治療自身免疫性疾病領(lǐng)域的重要進(jìn)展。尼卡利單抗通過與FcRn結(jié)合，降低循環(huán)免疫球蛋白G（IgG）抗體的水平，同時(shí)不影響其他免疫功能，為gMG患者提供了新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. 強(qiáng)生官網(wǎng).
2. Insight數(shù)據(jù)庫(kù).
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