重癥肌無力是一種由神經(jīng)肌肉連接處特異性的自身抗體引起的慢性自身免疫病，雖然靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等傳統(tǒng)治療方法具有一定的臨床效果，但因傳統(tǒng)治療方法對重癥肌無力的選擇性問題而存在一系列不良反應(yīng)。隨著對該疾病機(jī)理研究的深入及單克隆抗體（單抗）研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，近年來用于重癥肌無力治療的抗體類藥物也有了新的突破，如新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor, FcRn）靶點抗體類藥物、抗補(bǔ)體5單抗藥物等。

       FcRn靶點抗體類藥物

       FcRn與免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）的結(jié)合在IgG分布、運輸和持久性中起重要作用。研究表明，IgG 回收率比 IgG 產(chǎn)生率高42%，表明IgG的回收是維持人體高IgG血清濃度的主要機(jī)制，其高血清濃度和長半衰期很大程度上依賴FcRn介導(dǎo)的再捕獲和再循環(huán)。因此，抑制FcRn與IgG 的結(jié)合可以縮短IgG半衰期，特異性地減少其在體內(nèi)的滯留時間，進(jìn)而產(chǎn)生類似于血漿置換的致病性 IgG 清除效果。在酸性和中性環(huán)境下，F(xiàn)cRn抑制劑與 FcRn的親和力均高于IgG，可通過競爭作用阻斷致病性IgG與FcRn的結(jié)合，進(jìn)而清除致病性IgG。

       1、Efgartigimod α

       Efgartigimod α 是由荷蘭Argenx公司開發(fā)的一款人IgG1型抗體Fc片段，經(jīng)過基因工程技術(shù)改造后在生理pH和酸性pH下與FcRn的親和力增強(qiáng)，通過競爭性阻斷致病性IgG抗體再循環(huán)，促進(jìn)靶向降解。Efgartigimod α 作為首款 FcRn抗體類藥物于2021年12月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批，它也是目前唯一在美國、歐洲的國家和日本獲批用于成人全身型重癥肌無力治療的 FcRn拮抗劑。2022年7月，再鼎醫(yī)藥有限公司作為Efgartigimod α注射液的申請人在中國申報上市，申報的適應(yīng)癥為成人全身型重癥肌無力。

       2、Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab是一種可皮下注射的人源化FcRn抗體，在pH=6.0和pH=7.4條件下對 FcRn具有高親和力。Rozanolixizumab的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，Rozanolixizumab 組患者血清IgG水平降低50%，并于用藥后第8周逐漸恢復(fù)至基線水平，所有血清IgG亞類均出現(xiàn)劑量依賴性降低，IgG3下降最明顯。Rozanolixizumab 皮下注射7 mg/kg 的單劑量比靜脈注射4 mg/kg 的單劑量具有更高的安全性。隨后的Ⅱ期臨床研究表明，血清IgG和乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor, AChR）抗體水平均降低，但主要終點重癥肌無力定量評分（QMGS）差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究期間最常發(fā)生的不良事件是頭痛，頭痛發(fā)生率高于安慰劑組。Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，7mg/kg和 10 mg/kg的Rozanolixizumab 在全身性重癥肌無力患者中具有一致的、有臨床意義的療效。研究期間，最常發(fā)生的不良事件依然也是頭痛，大多數(shù)頭痛為輕度至中度。

       3、Batoclimab

       Batoclimab是由中國和鉑醫(yī)藥研發(fā)的一款完全人源化的抗FcRn的IgG1型單抗，可用于皮下或靜脈注射，其Fc段可減少抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。Batoclimab 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，研究第7天時，Batoclimab組患者血清IgG水平迅速降低，劑量為340 mg和680 mg 組的血清IgG水平分別降低了23%和44%，而安慰劑組的血清 IgG 水平僅降低了1%。研究第43天時，血清IgG水平降至最低，340 mg和680 mg組分別降低了57%和 74%，安慰劑組則降低了2%。研究前6周，340 mg 組及 680 mg 組的 MG-ADL 較安慰劑組顯著降低，MGC 評分、QMGS 和重癥肌無力患者生活質(zhì)量評價量表（myasthenia gravis quality oflife 15-item scale revised, MG-QoL15r）評分也同樣降低。另外，研究中 Batoclimab 組中白蛋白含量呈劑量依賴性下降，可在停藥后6周恢復(fù)到基線水平。研究期間，Batoclimab 組最常見的不良事件是高膽固醇血癥，Batoclimab 組的頭痛發(fā)生率低于其他 FcRn 抑制劑報道的發(fā)生率。

       4、Nipocalimab

       Nipocalimab是美國強(qiáng)生公司開發(fā)的一款完全人源化、去糖基化的IgG1型抗FcRn單抗，在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外pH條件下均與FcRn有極高的親和力，可極大限度地降低脫靶效應(yīng)。臨床Ⅰ期研究結(jié)果顯示，當(dāng)Nipocalimab劑量≥3 mg/kg時，用藥2h后受體結(jié)合率大于90%（流式細(xì)胞術(shù)測量），SAD 研究中，所有劑量組均可觀察到總 IgG 血清水平呈劑量依賴性的降低，60mg/kg組在2周內(nèi)血清IgG較基線水平降低約80%；MAD研究中，Nipocalimab組IgG水平降低約85%，并持續(xù)24d保持較基線水平降低≥75%。研究中SAD 60 mg/kg 組及 MAD 15、30 mg/kg 組可觀察到無癥狀、短暫的總蛋白和白蛋白含量下降。Nipocalimab的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，Nipocalimab組中52%的患者M(jìn)G-ADL評分出現(xiàn)快速、顯著且持久的降低，并且在M281組中觀察到IgG減少與臨床癥狀改善之間存在顯著相關(guān)性。該研究中，Nipocalimab顯示出良好的安全性，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

       人源化 FcRn 抑制劑在治療重癥肌無力方面有很多優(yōu)勢。例如，可在細(xì)胞表面以高親和力結(jié)合FcRn，在酸性條件下對FcRn的親和力高于IgG；可增加IgG的清除而不影響IgG的產(chǎn)生；不影響免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E 和免疫球蛋白M的血清水平，降低感染風(fēng)險。這些優(yōu)勢表明 FcRn 抑制劑比傳統(tǒng)的免疫治療更有效且安全。盡管如此，F(xiàn)cRn 抑制劑長期治療的效果需要繼續(xù)觀察，Batoclimab和Nipocalimab 研究中，檢測到與藥物相關(guān)的白蛋白水平下降，盡管這種改變可逆，且沒有癥狀，仍需要進(jìn)一步研究來解釋這些不良反應(yīng)的機(jī)制及其影響。

       除了上述進(jìn)展較快的品種外，還有一些 FcRn 靶點抗體類藥物也在臨床試驗進(jìn)程中，如英國阿斯利康制藥有限公司的Orilanolimab（SYNT001）、美國Immunovant公司的imimvt-1402、中國領(lǐng)諾（上海）醫(yī)藥科技有限公司的LIN-2007、美國Syntonix制藥公司的SYN1436等。 FcRn 靶點抗體類藥物開發(fā)的適應(yīng)癥除了全身型MG，還包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、免疫性血小板減少癥、肌炎、新生兒溶血性疾病、膜性腎病、甲狀腺相關(guān)性眼病等自身免疫病。

       抗補(bǔ)體5單抗藥物

       重癥肌無力患者體內(nèi)抗AChR抗體結(jié)合抗原后可以激活補(bǔ)體活化通路，活化級聯(lián)反應(yīng)中形成補(bǔ)體5（complement 5，C5）轉(zhuǎn)化酶，它將C5分裂成C5a和C5b。C5b與C6-C9因子結(jié)合形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC），導(dǎo)致細(xì)胞損傷和裂解。動物模型和臨床實踐研究結(jié)果顯示，降低補(bǔ)體水平可降低重癥肌無力的發(fā)病率，減輕疾病的嚴(yán)重程度?；谶@一證據(jù)，開發(fā)抑制共同補(bǔ)體途徑的抗C5轉(zhuǎn)化酶抗體成為用于重癥肌無力治療的另一藥物研發(fā)方向。

       1、Eculizumab

       Eculizumab是一種人源化IgG2/4型單抗，能夠特異性結(jié)合補(bǔ)體蛋白C5并阻止C5裂解為C5a和C5b，從而抑制MAC的生成。它是第一種針對補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物，最初于2007年被FDA批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。Eculizumab 的Ⅲ期多中心試驗結(jié)果顯示，Eculizumab組的MG-ADL評分、QMGS和MGQoL15r 評分、MGC 評分均降低，研究中出現(xiàn)的不良事件包括頭痛、呼吸道感染等均表現(xiàn)輕微，嚴(yán)重導(dǎo)致停藥的不良事件為陷窩菌菌血癥及腸穿孔，但不能證明與藥物相關(guān)。Eculizumab 的安全性良好，最常見不良事件是頭痛和鼻咽炎，15% 的患者出現(xiàn)重癥肌無力惡化，3%的患者出現(xiàn)肌無力危象。2017年 FDA批準(zhǔn)Eculizumab用于治療抗AChR抗體陽性的全身型重癥肌無力。

       2、Ravulizumab

       Ravulizumab是由美國Alexion制藥公司開發(fā)的一款人源化的抗C5單抗，相較于Eculizumab，它對C5具有更高的親和力，且其Fc段經(jīng)氨基酸改造后延長了抗體的半衰期。2022年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ravulizumab用于治療抗AChR抗體陽性的全身型重癥肌無力患者，成為首個獲批用于該患者群體的長效C5補(bǔ)體抑制劑。Ravulizumab Ⅲ期臨床結(jié)果表明，與安慰劑相比，從基線到26周，Ravulizumab在MG-ADL得分和Q重癥肌無力總分中平均變化幅度顯著增加。2項指標(biāo)的改善均發(fā)生在 Ravulizumab開始給藥后1周內(nèi)，并持續(xù)到第26周。與接受安慰劑的患者相比，Ravulizumab治療患者的Q重癥肌無力總分提高了5分或更多。研究至第60周，Ravulizumab 組所有療效終點變化均有統(tǒng)計學(xué)意義。研究期間，Ravulizumab總體耐受性良好，最常見的不良事件是頭痛和腹瀉，并且大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度，但Ravulizumab 組患者腹痛、頭暈和上呼吸道感染事件發(fā)生率高于安慰劑組。

       3、Zilucoplan

       Zilucoplan可抑制補(bǔ)體C5裂解，且可結(jié)合預(yù)先形成的C5b，阻斷其與C6補(bǔ)體的相互作用，其優(yōu)點是患者可自行、快速皮下注射給藥。Zilucoplan 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，較安慰劑組，Zilucoplan 劑量為0.3 mg/ （kg·d）組的QMGS 降低具有統(tǒng)計學(xué)意義，并可在1周內(nèi)開始發(fā)揮作用。Zilucoplan 的Ⅲ期臨床研究表明，研究至第12周時，Zilucoplan 組患者的 MG-ADL評分較基線的改變顯著大于安慰劑組。在次要終點分析中，較安慰劑組，Zilucoplan組的QMGS、MGC評分、MG-QoL15r評分從基線到第12周的降低具有臨床意義。研究中，Zilucoplan 組中最常報告的不良事件依次為注射部位瘀腫、頭痛、腹瀉和重癥肌無力惡化，安慰劑組中最常報告的不良事件依次為頭痛、重癥肌無力惡化和注射部位瘀腫，其中注射部位瘀腫、注射部位疼痛、腹瀉在 Zilucoplan組更常見，并且Zilucoplan 組的感染發(fā)生率高于安慰劑組。

       補(bǔ)體抑制劑治療重癥肌無力效果顯著、安全性良好，研究中出現(xiàn)的不良事件多為輕度至中度，且以頭痛多見，可作為重癥肌無力治療的選擇。然而目前的研究中，沒有單獨使用補(bǔ)體抑制劑治療，通常是聯(lián)合其他傳統(tǒng)免疫治療，因此單獨使用補(bǔ)體抑制劑的療效及安全性需要更多的研究證明。      

       參考資料

       [1]徐剛領(lǐng),王蘭.治療重癥肌無力抗體類藥物的研究進(jìn)展[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2023,51(04):82-86.

       [2]崔慧慧,徐梓桐,王金萍,等.重癥肌無力生物靶向藥物治療研究進(jìn)展[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2023,49(12):88-94.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。