美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月16日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）和CRISPR Therapeutics宣布，其聯(lián)合開發(fā)的CRISPR基因編輯療法CASGEVY（exagaglogene autotemcel，exa-cel）獲英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管局（MHRA）授予有條件上市許可，用于鐮刀狀細(xì)胞貧血?。⊿CD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）的治療。Exa-cel是全球首 款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。
SCD是一種由血紅蛋白異常引起的遺傳性血液疾病，異常的血紅蛋白使血細(xì)胞變形并聚集在一起，有時(shí)會堵塞血管，導(dǎo)致組織缺氧，從而造成長期損傷和灼痛，稱為血管閉塞危象（VOC）。SCD會導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛、器官受損，甚至?xí)斐蓧勖s短。
TDT也是一種遺傳性血液疾病，其主要表現(xiàn)為缺乏紅細(xì)胞（貧血），因此許多患者必須定期輸血（輸入紅細(xì)胞）以保障機(jī)體需求，但輸血易出現(xiàn)中毒現(xiàn)象，而且不能從根本上治療疾病。
對于SCD和TDT患者，目前唯一根治的方法是造血干細(xì)胞移植，不過相匹配的捐獻(xiàn)者較少，而且移植后還具有排斥和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。此次exa-cel的獲批具有里程碑意義，將為SCD和TDT患者提供一個(gè)新的治療選擇。
Exa-cel用CRISPR編輯BCL11A基因的增強(qiáng)子區(qū)域，BCL11A通常會抑制一種只有胎兒才會產(chǎn)生的血紅蛋白（HbF）生成。HbF是可以攜帶氧氣的血紅蛋白，在出生時(shí)自然存在。Exa-cel通過破壞BCL11A基因，幫助釋放HbF，該HbF不攜帶與SCD或TDT患者中相關(guān)的成人血紅蛋白的異常。通過Exa-cel治療，提高HbF有可能減少或消除SCD患者的VOC癥狀，并減少或解決TDT患者的輸血需求。
Exa-cel療效幾何？
在今年6月份公布的CLIMB-111和CLIMB-121兩項(xiàng)研究中，均達(dá)到了主要和次要研究終點(diǎn)。這兩項(xiàng)研究評估了單劑量Exa-cel分別用于12-35歲TDT或SCD患者的安全性和有效性，這些患者以VOCs復(fù)發(fā)為特征。
在83例接受exa-cel治療的患者（48例TDT患者+35例SCD患者）中，隨訪時(shí)間長達(dá)43.7個(gè)月。結(jié)果顯示，所有接受exa-cel治療的患者均表現(xiàn)出臨床獲益。
在針對TDT的臨床試驗(yàn)中，有27例患者可用于評估主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。其中88.9%的患者（24/27）達(dá)到了至少連續(xù)12個(gè)月不輸血（TI12）的主要終點(diǎn)和至少連續(xù)6個(gè)月不輸血（TI6）的次要終點(diǎn)。輸血獨(dú)立時(shí)間平均為20.5個(gè)月，最長為40.7個(gè)月。
在針對SCD的臨床試驗(yàn)中，有17例患者可評估主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。其中94.1%的患者（16/17）達(dá)到了至少連續(xù)12個(gè)月（VF12）免于VOCs的主要終點(diǎn)。100%的患者（17/17）達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，即至少連續(xù)12個(gè)月沒有與VOCs相關(guān)的住院（HF12）。
截至目前，在這些正在開展的臨床試驗(yàn)研究中并未發(fā)現(xiàn)重大安全問題，所有接受exa-cel治療的SCD和TDT患者的安全性與使用白消安藥物和造血干細(xì)胞移植的清髓治療基本一致。
除此之外，exa-cel還在進(jìn)行長期開放標(biāo)簽試驗(yàn)CLIMB-131、CLIMB-141和CLIMB-151等，旨在評估2-11歲TDT或SCD患者接受exa-cel治療的療效和安全性。
安全性及商業(yè)化之路，任重道遠(yuǎn)
CRISPR/Cas系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的基因組編輯技術(shù)，由具有核酸內(nèi)切酶功能的Cas蛋白和一條人為重組的一段目的基因的單鏈向?qū)NA（sgRNA）組成，sgRNA可以指導(dǎo)Cas蛋白對靶基因進(jìn)行敲除、插入和突變修飾。
自2012年CRISPR基因編輯技術(shù)誕生以來，脫靶問題就成為制約其發(fā)展的主要因素之一。所謂脫靶，即CRISPR基因編輯技術(shù)對目的靶標(biāo)以外的DNA片段進(jìn)行了切割，這樣可能會破壞非靶向基因的功能，引發(fā)嚴(yán)重后果。
那么exa-cel的安全性如何？在今年10月31日召開的FDA外部專家會上，專家們表示，現(xiàn)在沒有證據(jù)表明exa-cel發(fā)生脫靶編輯的風(fēng)險(xiǎn)，因此專家建議在批準(zhǔn)后，應(yīng)長期跟蹤接受治療的患者，并開展后續(xù)研究以評估脫靶效應(yīng)和其風(fēng)險(xiǎn)。此次exa-cel的獲批以及專家對其安全性的樂觀評估，給業(yè)界增添了信心。
接下來，商業(yè)化將是exa-cel面臨的巨大挑戰(zhàn)。盡管exa-cel的售價(jià)尚未公布，但從幾款已上市的基因療法售價(jià)都定價(jià)在200萬美元以上來看，exa-cel的商業(yè)化之路將任重而道遠(yuǎn)。
國內(nèi)基因編輯研究進(jìn)展
在國內(nèi)，基因編輯技術(shù)進(jìn)展較快的企業(yè)有邦耀生物、瑞風(fēng)生物、博雅輯因、天澤云泰等。
邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發(fā)的造血干細(xì)胞平臺(ModiHSC)開發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血，即將進(jìn)入II期臨床階段。
瑞風(fēng)生物的RM-001是其自主研發(fā)的用于治療TDT的自體造血干細(xì)胞基因編輯產(chǎn)品。RM-001利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)永 久修飾γ-珠蛋白啟動子，激活人體內(nèi)天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能并擺脫輸血，達(dá)到單次給藥根治β-地貧的目的。目前RM-001正在I期臨床中進(jìn)行研究。
博雅輯因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強(qiáng)子的自體CD34+造血干細(xì)胞注射液，是一款自體的、體外基因編輯細(xì)胞療法，用于治療TDT，正處于I期臨床研究階段。
CRISPR技術(shù)在疾病治療、基因功能調(diào)控、藥物研發(fā)等多個(gè)方面具有廣闊的應(yīng)用前景，此次exa-cel獲批，具有里程碑的意義，踏出了基因編輯療法上市第一步，未來如何完善安全性、可及性等是相關(guān)藥企要考慮的方向。
參考來源：
1.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-biologics-license-applications-exagamglogene.
2.https://www.nature.com/articles/d41586-023-03317-7.
3.https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/cellular-tissue-and-gene-therapies-advisory-committee-october-31-2023-meeting-announcement-10312023#event-materials.
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