今年，代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH，曾稱(chēng)為NASH）領(lǐng)域迎來(lái)了一系列變化。

       3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了全球首 款MASH療法Rezdiffra上市，來(lái)自Madrigal Pharmaceuticals公司。隨后又有多家公司公布了其潛在MASH候選藥物的最新數(shù)據(jù)，希望能夠與Madrigal一較高下，例如Viking Therapeutics公司的VK2809，Sagimet Biosciences公司的denifanstat等。但也有公司在考慮了臨床前數(shù)據(jù)后，放棄了部分MASH管線(xiàn)。

       百億美元市場(chǎng)

       MASH是一種與代謝紊亂相關(guān)的肝臟疾病，早前曾被稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該病癥屬于代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的一種嚴(yán)重形式，與2型糖尿病、高血壓和高血脂等代謝綜合征及肥胖等因素密切相關(guān)。MASH患者肝臟中脂肪積聚過(guò)多，并伴隨炎癥和肝細(xì)胞損傷。這種炎癥和損傷最終可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。

       圖片來(lái)源：參考資料2

       MASH的患者基數(shù)龐大，而且隨著肥胖率的上升，全球患病率或?qū)⒗^續(xù)上漲。根據(jù)弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH藥物市場(chǎng)將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元。

       然而，MASH目前治療方法非常有限，今年3月才迎來(lái)首 個(gè)治療新藥。

       2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動(dòng)劑resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，聯(lián)合飲食和運(yùn)動(dòng)治療成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纖維化（與F2至F3纖維化階段一致）。該藥成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療MASH的藥物。

       該藥其核心作用機(jī)制在于其對(duì)肝臟內(nèi)THR-β的激活。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)新陳代謝、改善胰島素敏感性以及降低血脂水平等方面起著關(guān)鍵作用。通過(guò)選擇性激活THR-β，resmetirom能夠促進(jìn)肝臟對(duì)脂肪酸的代謝，減少脂肪在肝臟中的積累，減少肝臟中的炎癥反應(yīng)和纖維化過(guò)程。

       其批準(zhǔn)是基于MAESTRO-NASH試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)達(dá)到了兩項(xiàng)主要終點(diǎn)及多個(gè)次要終點(diǎn)。

       數(shù)據(jù)顯示，在第52周時(shí)，分別有25.9%與29.9%的80 mg、100 mg resmetirom組患者實(shí)現(xiàn)NASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例為9.7%（P<0.001）。此外，80 mg與100 mg resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實(shí)現(xiàn)了纖維化至少一個(gè)階段的改善且NAFLD活動(dòng)評(píng)分沒(méi)有惡化，相較之下安慰劑組患者在此數(shù)值的比率僅有14.2%（P<0.001）。而且resmetirom在兩種劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

       圖片來(lái)源：Madrigal官網(wǎng)

       據(jù)Madrigal Pharmaceuticals公司2024年第二季度財(cái)報(bào)，resmetirom上市后首 個(gè)季度實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額1460萬(wàn)美元。

       Resmetirom挑戰(zhàn)者眾多

       Resmetirom的獲批為MASH患者的治療提供了新手段，也證明了THR-β激動(dòng)劑路線(xiàn)的可行性。

       而緊隨其后的還有多個(gè)THR-β激動(dòng)劑在最近公布了最新臨床數(shù)據(jù)，希望與其一較高下。

       Viking公司的VK2809是另一款備受期待的THR-β激動(dòng)劑。

       VK2809是一款新型肝臟選擇性甲狀腺受體β亞型（TRβ）激動(dòng)劑，對(duì)肝組織和β受體亞型具有選擇性。

       今年6月，Viking公布了VK2809在2b期VOYAGE研究的52周組織學(xué)積極數(shù)據(jù)。

       >>主要終點(diǎn)：接受VK2809治療的患者在第12周時(shí)肝臟脂肪含量顯著減少，而且在第52周時(shí)繼續(xù)表現(xiàn)出肝臟脂肪含量顯著減少，與基線(xiàn)相比的平均相對(duì)變化范圍為37%至55%。10mg組應(yīng)答率（定義為肝臟脂肪減少≥30%的患者比例）高達(dá)88%。

       >>次要終點(diǎn)：52周時(shí)，在NASH緩解且纖維化未惡化方面，接受VK2809治療患者的NASH緩解率為63%至75%，而此數(shù)值在安慰劑組患者僅為29%。在纖維化改善且NASH無(wú)惡化方面，接受VK2809治療患者的纖維化改善率在44%至57%之間，而此數(shù)值在安慰劑組患者僅為34%。

       >>VK2809在52周的治療中表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性。

       圖片來(lái)源：Viking官網(wǎng)

       除了Viking，Aligos Therapeutics公司也傳來(lái)喜報(bào)。

       其THR-β激動(dòng)劑ALG-055009在MASH患者中的2a期HERALD研究結(jié)果積極。ALG-055009不僅有可能改善MASH的分辨率，還可能改善纖維化。

       結(jié)果顯示：經(jīng)過(guò)12周治療，安慰劑調(diào)整后，患者經(jīng)MRI-PDFF評(píng)估的中位肝脂肪相對(duì)減少量達(dá)46.2%。與基線(xiàn)相比，多達(dá)70%的受試者其肝臟脂肪相對(duì)減少量達(dá)到≥30%。

       從目前數(shù)據(jù)來(lái)看，無(wú)論是VK2809，還是ALG-055009與resmetirom相比似乎都更有利，但都還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明其BIC屬性。

       此外，國(guó)內(nèi)藥企也有眾多布局THR-β激動(dòng)劑，如歌禮制藥的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501、誠(chéng)益生物的ECC4703都已進(jìn)入臨床階段。

       發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要更多“解藥”

       然而，從上文也可以看到，并非所有患者都對(duì)THR-β激動(dòng)劑有反應(yīng)。MASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，還需要開(kāi)發(fā)其他靶點(diǎn)的新藥來(lái)治療更多患者。

       目前在研的治療方案除了THR-β激動(dòng)劑，還有脂肪酸合成酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑、FGF類(lèi)似物幾大類(lèi)。

       脂肪酸合成酶抑制劑

       Sagimet Biosciences公司的denifanstat(ASC40)是一款脂肪酸合成酶抑制劑。其治療MASH的2b期臨床試驗(yàn)FASCINATE-2的結(jié)果顯示，denifanstat在疾病活動(dòng)、MASH緩解和肝纖維化方面均實(shí)現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善，支持這一療法進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。

       數(shù)據(jù)顯示，在第52周，36%的denifanstat組患者達(dá)成MASH緩解且不伴肝纖維化惡化，并且非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分（NAS）降低≥2分，與之相比，安慰劑組這一數(shù)值僅為13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat組患者的NAS降低≥2分且無(wú)肝纖維化惡化，安慰劑組患者這一數(shù)值為20%（p=0.0001）。

       圖片來(lái)源：參考資料2

       安全性方面，未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAEs），大多數(shù)不良事件（AEs）為輕度至中度（1級(jí)和2級(jí)）。

       值得一提的是，歌禮已從Sagimet獲得ASC40的大中華區(qū)獨(dú)家授權(quán)。

       GLP-1R激動(dòng)劑

       胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑是基于腸促胰素的降糖藥物，具有增加胰島素敏感性、減少脂質(zhì)積累、改善肝線(xiàn)粒體功能和抑制受損ER的應(yīng)激反應(yīng)等機(jī)制從而發(fā)揮保肝作用。

       目前，諾和諾德的司美格魯肽進(jìn)展最快，已處于臨床Ⅲ期。其Ⅱ期臨床NN9931-4296研究結(jié)果顯示，經(jīng)72周治療，高、中、低劑量組MASH病理消退且肝纖維化未進(jìn)展的患者比例為59%、36%、40%，而安慰劑發(fā)生率為17%，達(dá)到主要終點(diǎn)。但該藥在纖維化改善方面存疑。司美格魯肽治療MASH的效果還需要更大型的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

       禮來(lái)的GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑替爾泊肽表現(xiàn)似乎更為亮眼。其II期SYNERGY-NASH研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，73.3%接受最高劑量Tirzepatide治療患者實(shí)現(xiàn)MASH消退且肝纖維化未惡化此主要終點(diǎn)，且過(guò)半患者產(chǎn)生≥1級(jí)肝纖維化顯著改善。

       此外，禮來(lái)的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動(dòng)劑retatrutide，BI的GCGR/GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑survodutide也展現(xiàn)出了治療MASH的潛力，不過(guò)都還要等待Ⅲ期臨床的驗(yàn)證。

       FGF類(lèi)似物

       FGF21是FGF超家族的非典型成員，在調(diào)節(jié)能量平衡以及葡萄糖和脂質(zhì)平衡方面發(fā)揮著重要作用。

       目前，Akero開(kāi)發(fā)的efruxifermin是首 個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的FGF21類(lèi)似物，在MASH領(lǐng)域展現(xiàn)出了積極的療效。

       其治療MASH（F2-F3）IIb期HARMONY研究顯示，第24周時(shí)，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)，分別有39%和41%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且MASH沒(méi)有惡化，而安慰劑組為20%。96周時(shí)，Efruxifermin 50mg組纖維化改善≥1且MASH沒(méi)有惡化患者比例增至75%，28mg組增至46%，而安慰劑為24%。

       其他機(jī)制的在研MASH療法還有線(xiàn)粒體解偶聯(lián)劑、ASO療法、Gal-3抑制劑、CCR2/CCR5抑制劑、ASK1抑制劑，以及針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法等。

       結(jié)語(yǔ)

       NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，過(guò)去由于對(duì)該疾病認(rèn)知不足，曾有多個(gè)藥物折戟，被稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”。但2023年該疾病改名為MASH，意味著人們對(duì)該疾病有了更深刻的認(rèn)知。而今年，Rezdiffra成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療該病癥的藥物，MASH領(lǐng)域迎來(lái)了重大改變。

       但是新藥研發(fā)總是失敗者眾，成功者寡。

       此前，默沙東、諾華、強(qiáng)生、BMS等制藥巨頭都曾折戟MASH賽道。近日，吉利德宣布終止與韓國(guó)生物技術(shù)公司Yuhan的一項(xiàng)價(jià)值7.85億美元的合作。該合作針對(duì)兩種MASH療法權(quán)益，終止原因是，在最終候選藥物選擇階段，臨床前數(shù)據(jù)不足或最終難以說(shuō)服吉利德留下相應(yīng)權(quán)利。

       MASH復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制使其治療藥物開(kāi)發(fā)充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。而且MASH或許本質(zhì)上不是同一種疾病，不同患者雖然病理切片看起來(lái)一樣，但他們可能由不同的致病機(jī)制驅(qū)動(dòng)。未來(lái)，針對(duì)不同的發(fā)病原因，可能將有更多創(chuàng)新療法被開(kāi)發(fā)用于治療MASH。

       參考資料：

       1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-gives-15m-mash-bet-yuhan-after-mulling-preclinical-data

       2.https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94

       3.MASH突破性療法ASC40(地尼法司他)最新結(jié)果登《柳葉刀》子刊歌禮擁有大中華區(qū)權(quán)益

       4.Life Metabolism綜述|代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的臨床治療策略及新型療法