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肝癌通常可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類，原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌和混合型肝癌，其中肝細(xì)胞癌占85%~90%以上。目前早期肝細(xì)胞癌患者的治療方法包括局部消融、切除和肝移植，治療后的5年總生存率超過50%。然而，晚期肝細(xì)胞癌患者的治療選擇有限，接受索拉非尼或侖伐替尼等治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的中位總生存期為10.7-14.6個(gè)月，因此亟需新的治療方案來延長晚期肝癌患者的總生存期。
今年4月，一篇題為“A novel engineered IL-21 receptor arms T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T cells) against hepatocellular carcinoma”的文章報(bào)道了一種新型工程化IL-21受體（IL-21R-TCR-T）的TCR-T細(xì)胞治療肝癌的研究。
研究人員在確定IL-21信號(hào)在TCR-T中的生物學(xué)效應(yīng)后，建立了一種新型工程化IL-21受體，兩條IL-21Rα鏈通過跨膜結(jié)構(gòu)域中的二硫鍵連接，形成IL-21Rα同源二聚體，IL-21Rα鏈同源二聚體的胞外結(jié)構(gòu)域被源自CD34的胞外結(jié)構(gòu)域所取代，以提供檢測轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的方法。然后，將設(shè)計(jì)好的IL-21Rα同源二聚體連接到慢病毒載體中的TCRα和β鏈上。通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)得到IL-21R-TCR-T。
研究表明IL-21R-TCR-T在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出更好的活化增殖和良好的抗腫瘤功能。IL-21R-TCR-T在重復(fù)腫瘤抗原刺激下表現(xiàn)出比常規(guī)TCR-T更低的分化、耗竭和凋亡表型。該研究強(qiáng)調(diào)了攜帶工程化IL-21R的AFP-TCR-T作為一種有前景的抗肝癌策略的有效性，為下一代TCR-T治療肝細(xì)胞癌提供了新的思路。
基于上述文獻(xiàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)如肝細(xì)胞癌這樣的實(shí)體瘤細(xì)胞治療研究在國內(nèi)呈現(xiàn)各不一致的開發(fā)策略，但基本上都有涉及工程化細(xì)胞改造，國內(nèi)創(chuàng)新藥企通過各種策略來提高肝細(xì)胞癌的細(xì)胞治療效果，接下來我們將通過一系列數(shù)據(jù)來進(jìn)一步驗(yàn)證并深化這一觀察。
國內(nèi)肝癌細(xì)胞治療格局
中國肝癌新發(fā)和死亡病例數(shù)均居世界前列，隨著國內(nèi)近幾年創(chuàng)新藥企的發(fā)力和政策的大力支持，不少針對(duì)肝癌的細(xì)胞療法均取得了令人振奮的進(jìn)展。醫(yī)麥客不完全統(tǒng)計(jì)了針對(duì)肝癌的細(xì)胞療法，共有16家企業(yè)的16款候選產(chǎn)品已獲批IND進(jìn)入臨床階段（只統(tǒng)計(jì)明確針對(duì)肝癌的候選產(chǎn)品，不含僅進(jìn)入IIT研究候選產(chǎn)品，如有不全歡迎補(bǔ)充）。
▲ 國內(nèi)已獲批IND進(jìn)入臨床階段的肝癌細(xì)胞治療管線盤點(diǎn)
（圖片來源：醫(yī)麥客整理）
可以看到當(dāng)前肝癌細(xì)胞治療領(lǐng)域呈現(xiàn)出多元化和快速發(fā)展的格局，多種新型治療手段正在研發(fā)中。包括TIL、CAR-T、TCR-T、T細(xì)胞、RAK細(xì)胞以及iNKT。在細(xì)胞具體類型多樣化的同時(shí)，又結(jié)合了基因編輯技術(shù)、遞送技術(shù)等前沿手段。在研發(fā)肝癌治療的創(chuàng)新療法同時(shí)，也有創(chuàng)新療法是研發(fā)用于預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)的，整體而言，覆蓋面較全，有望提高肝癌的治療效果，延長患者的生存期，并改善生活質(zhì)量。
從靶點(diǎn)來看，既有GPC3這一肝癌熱門靶點(diǎn)，因其在肝癌細(xì)胞中的高表達(dá)率和相對(duì)特異性，吸引了眾多企業(yè)的關(guān)注與投入；又有NKG2DL這一“另辟蹊徑”的靶點(diǎn)，其包含了對(duì)于肝癌治療機(jī)制的深入理解和創(chuàng)新思考；還有病毒靶點(diǎn)這一重要方向，這種策略不僅可以直接針對(duì)肝癌的誘因進(jìn)行治療，還可能通過改善肝臟的微環(huán)境來增強(qiáng)其他治療手段的效果。
從研發(fā)階段來看，進(jìn)展較快的已經(jīng)到了2期，大部分處于臨床1期研發(fā)階段；在研發(fā)模式上，有的企業(yè)選擇自主研發(fā)，通過內(nèi)部團(tuán)隊(duì)的努力和投入來推動(dòng)項(xiàng)目的進(jìn)展；而有的企業(yè)則選擇了建立合作關(guān)系，與跨國制藥公司、研究機(jī)構(gòu)或其他企業(yè)攜手共進(jìn)，共同推動(dòng)肝癌治療領(lǐng)域的發(fā)展。
百吉生物BST02是全球首款進(jìn)入臨床階段針對(duì)肝癌的TIL細(xì)胞治療候選藥物，具有治療所有類型肝癌的潛力。相比于傳統(tǒng)TIL療法，BST02無需高劑量白介素-2輔助用藥，提升了治療的安全性，同時(shí)其能夠支持凍存，突破了距離限制。
在相繼獲得FDA和NMPA的臨床試驗(yàn)許可后，百吉生物于今年7月宣布BST02的中美注冊臨床1期試驗(yàn)已成功迎來首例受試者入組，百吉生物計(jì)劃在今年年底前完成所有1期受試者的招募。值得一提的是，百吉生物目前已經(jīng)獲得中美雙報(bào)雙批8個(gè)臨床試驗(yàn)批件，候選產(chǎn)品覆蓋CAR-T、TCR-T和TIL三大前沿T細(xì)胞療法。
CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法針對(duì)肝癌的候選產(chǎn)品較多。凱地醫(yī)療的KD-025是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床的NKG2DL CAR-T細(xì)胞療法，適應(yīng)癥為NKG2DL陽性實(shí)體瘤，包括結(jié)直腸癌、肝癌、膠質(zhì)瘤等。
在TCR-T療法領(lǐng)域，來恩生物的LioCyx-M004不同于病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，其應(yīng)用mRNA編碼TCR，并通過電穿孔導(dǎo)入T細(xì)胞中。這種使得TCR-T療法更加安全可控，可以實(shí)現(xiàn)多次回輸給藥，以達(dá)到預(yù)期的治療效果。另外，根據(jù)藥明巨諾的官網(wǎng)顯示，其管線中有候選產(chǎn)品JWATM204（GPC3 TCR-T）、JWATM214、JWATM203（AFP TCR-T）和JWATM213均針對(duì)肝癌。其中，JWATM204、JWATM214正在中國進(jìn)行研究者發(fā)起的1期試驗(yàn)。（未查詢到這4款候選產(chǎn)品在CDE獲批IND信息，因此這4款未加入表中）。
永泰生物EAL屬于多靶點(diǎn)腫瘤免疫細(xì)胞療法，最初取自患者自體外周血中的T細(xì)胞經(jīng)活化、擴(kuò)增培育而成，以CD8+殺傷性T細(xì)胞為主要活性成分。目前，正在進(jìn)行以預(yù)防肝癌手術(shù)后復(fù)發(fā)為臨床適應(yīng)癥的2期臨床試驗(yàn)研究。
另外，基因啟明的GKL-006是全球首個(gè)針對(duì)肝癌獲批臨床的iNKT細(xì)胞療法，在獲批用于針對(duì)不可切除的原發(fā)性肝細(xì)胞癌后，其針對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞胞癌患者根治性切除術(shù)后預(yù)防高危復(fù)發(fā)的IND申請于今年6月獲批。目前，這款候選產(chǎn)品處于1期臨床階段，“小眾”又值得期待。本文不再一一舉例具體候選產(chǎn)品。
總結(jié)
整體而言，國內(nèi)肝癌細(xì)胞治療領(lǐng)域正處于快速發(fā)展階段，希望能夠早日推出安全有效的創(chuàng)新細(xì)胞療法為肝癌患者帶來更多選擇。
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