淺談心力衰竭在研新療法：靶點愈發(fā)豐富，基因療法、細(xì)胞療法涌現(xiàn)

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作者：憶來源：藥渡Daily

2024-07-02

近日，禮來得1類新藥「LY3540378注射液」在國內(nèi)遞交的臨床試驗申請獲CDE受理。LY3540378（Volenrelaxin）是禮來研發(fā)的一款長效合成松弛素類似物，作為松弛素家族肽受體1（RXFP1）激動劑發(fā)揮作用，被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭，目前處于II期臨床試驗階段。

松弛素是一種多效性激素

松弛素是一種多效性激素，最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠動物骨盆韌帶變化時發(fā)現(xiàn)。除在懷孕期間介導(dǎo)全身血流動力學(xué)和腎臟適應(yīng)性變化，松弛素還被證明在肝臟、腎臟、心臟、大腦等組織器官中參與復(fù)雜多樣的病理生理調(diào)節(jié)。

松弛素家族肽受體1（RXFP1）是松弛素-2的受體，松弛素-2對RXFP1的激活會導(dǎo)致多種細(xì)胞效應(yīng)，包括血管擴張、血管生成、抗炎反應(yīng)以及通過膠原降解重塑細(xì)胞外基質(zhì)。RXFP1被認(rèn)為是心血管和纖維化疾病藥物研發(fā)的潛力靶點。

目前，全球藥企針對RXFP1已研發(fā)出多款藥物，如AZD3427、AZD5462、mRNA-0184、BMS-986259。

其中AZD3427是一款松弛素模擬物，由人IgG1的可結(jié)晶片段部分和人松弛素衍生的序列組成，正在開展治療心力衰竭和肺動脈高壓的2期臨床試驗。在國內(nèi)，該藥于2023年5月獲批臨床，用于治療心力衰竭合并左心疾病所致肺高血壓。

AZD5462也是阿斯利康開發(fā)的一款RXFP1受體激動劑，其治療慢性心臟衰竭的II期臨床試驗正在進行中。對射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）猴子模型進行的臨床前研究顯示：AZD5462治療8周后，在第9周、第13周和第17周觀察到包括LVEF在內(nèi)的功能性心臟參數(shù)的顯著改善，而心率或平均動脈血壓沒有受影響。

mRNA-0184是Moderna開發(fā)的一款治療失代償性心力衰竭的mRNA療法，其有望通過一次注射，長時間表達松弛素-2，目前處于I期臨床。

整體來看，RXFP1激動劑主要被開發(fā)用于治療心力衰竭和肺動脈高壓，但進展較慢，還有待進一步的臨床試驗檢驗。

01 心力衰竭領(lǐng)域的在研新療法

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或中晚期階段。據(jù)《中國心力衰竭指南2024》，心衰是多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和（或）功能異常改變，使心室收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。

2012至2015年的中國高血壓調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，≥35歲成年人中，心衰患病率為1.3%，即約有1370萬心衰患者，較2000年增加了0.4%。由于過去心衰治療藥物有限，預(yù)后差，再住院率高，心衰患者的5年生存率和惡性腫瘤不相上下。

近年來，心衰藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了諸多進展，但由于現(xiàn)有藥物對修復(fù)受損心肌的作用較為有限，且對重度心衰治療效果欠佳，加之可能存在的副作用等問題，心衰治療仍存在巨大未被滿足的需求。

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球藥企開發(fā)了多款心衰新藥，如INL1（鹽酸曲恩汀）、紐蘭格林、AB-1002、HS-4（HS-001）、S086、Omecamtiv mecarbil（OM）、CDR132L。

鹽酸曲恩?。↖NL1）是因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號調(diào)控理論和核心靶點驗證基礎(chǔ)上的first-in-class創(chuàng)新藥物，可靶向作用于低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）通路，通過靶向HIF-1，針對心衰核心的發(fā)病機制，通過“分子搭橋”，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，促進心肌修復(fù)，實現(xiàn)心臟逆重構(gòu)。2023歐洲心臟病學(xué)會心衰年會上公布的INL1針對慢性心衰的2期臨床試驗TRACER-HF結(jié)果顯示：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治療4周可顯著降低NT-proBNP水平，心臟超聲指標(biāo)、6WMD和KCCQ評分均呈現(xiàn)持續(xù)一致的改善趨勢，預(yù)測遠期可實現(xiàn)死亡率和住院率進一步的降低，且在重度心衰患者中，呈現(xiàn)出更優(yōu)的改善趨勢，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對血壓和心率影響小。

紐蘭格林是由澤生科技自主研發(fā)、全球首創(chuàng)的用于治療包括射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（收縮性心衰）、射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（舒張性心衰）等疾病的在研重組蛋白藥物。其作用機理為：重組人紐蘭格林直接作用于心肌細(xì)胞，通過與心肌細(xì)胞表面受體結(jié)合，修復(fù)受損心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)并改善其收縮/舒張功能，從而提高患者心功能。

已完成的臨床試驗顯示：紐蘭格林能夠改善慢性收縮性心衰患者心功能，改善長期預(yù)后，對心衰患者的死亡風(fēng)險存在降低趨勢，并能大幅降低以NT-proBNP精準(zhǔn)確定的特定亞群患者（依據(jù)多個大樣本量研究和澤生臨床數(shù)據(jù)估算，該目標(biāo)亞組約占NYHA II-III級收縮性心衰患者的62.5%）死亡率。

AB-1002是AskBio開發(fā)的一種一次性給藥基因療法，作用于心臟，旨在促進產(chǎn)生蛋白質(zhì)抑制劑1（I-1c）的組成型活性形式，阻斷蛋白磷酸酶1的作用，被開發(fā)用于治療充血性心力衰竭。2024年4月，該療法被FDA授予快速通道資格。

HS-4是Heartseed開發(fā)的一種用于治療心力衰竭的細(xì)胞療法，由源自誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的高度純化心肌細(xì)胞（心肌細(xì)胞球狀體）簇組成，預(yù)期的作用機制是將移植的心肌細(xì)胞與患者的心肌細(xì)胞結(jié)合，從而通過肌肉再生以及分泌血管生成因子在移植部位周圍形成新生血管來改善心輸出量。臨床前研究顯示，iPSC來源的心肌細(xì)胞可以改善心臟功能。

2021年6月，諾和諾德與Heartseed達成合作，以5.98億美元獲得HS-4在日本以外的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。2023年2月，HS-4治療心衰的I/II期臨床試驗完成首例患者給藥。

S086是信立泰自主研發(fā)的一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNi），為沙庫巴曲和阿利沙坦酯共晶藥物，被開發(fā)用于治療高血壓和心衰。該藥是全球第二個進入臨床的ARNi類小分子化學(xué)藥物，其治療高血壓的III期臨床試驗已取得積極結(jié)果。

Omecamtiv mecarbil（OM）是Cytokinetics研發(fā)的一款選擇性小分子心肌肌球蛋白激活劑，可在不影響心肌細(xì)胞胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。2021年12月，Cytokinetics和箕星藥業(yè)達成獨家合作，授權(quán)后者在大中華區(qū)開發(fā)、商業(yè)化OM治療HFrEF。

GALACTIC-HF試驗結(jié)果顯示：對于8256例接受標(biāo)準(zhǔn)治療的HFrEF患者，與安慰劑相比，OM能顯著降低心血管（CV）死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心衰緊急治療），但次要終點心血管死亡風(fēng)險方面沒有觀察到降低。基于該研究結(jié)果，F(xiàn)DA受理了OM治療HFrEF的NDA，遺憾的是該NDA慘遭FDA拒批。

CDR132L是一款靶向微RNA的反義寡核苷酸療法（ASO），旨在通過選擇性降低微RNA分子miR-132的表達水平，中止并部分逆轉(zhuǎn)細(xì)胞病理，從而可能導(dǎo)致心臟功能的長期改善。Ib期臨床試驗結(jié)果顯示：CDR132L具有安全性和耐受性，且與安慰劑相比可改善心力衰竭患者的心臟功能。

2024年3月，諾和諾德通過斥資約10.25億歐元收購Cardior Pharmaceuticals，將CDR132L納入囊中。

02 總結(jié)

心力衰竭患者群體龐大，其治療指南已由傳統(tǒng)金三角（ACEi/ARB+BB+MRA）到新的金三角（ACEi/ARB/ARNI+BB+MRA），再到新四聯(lián)療法（ARNI或ACEi/ARB+SGLT2i+BB+MRA）發(fā)展，但該領(lǐng)域還存在巨大未滿足的市場需求。目前，全球在研心衰藥物不僅靶點多樣，而且藥物類型也愈發(fā)多元化，基因療法、細(xì)胞療法等也開始進軍心衰領(lǐng)域。期待在藥企的不懈努力下，心衰治療早日迎來更大的突破。

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