2024年2月8日，Alector Therapeutics公司和GSK宣布，美國(guó)FDA已授予在研抗體療法latozinemab突破性療法認(rèn)定。這款潛在"first-in-class"人源化單克隆抗體旨在抑制名為sortilin的受體蛋白，從而提高顆粒蛋白前體（PGRN）的水平，目前正用于治療帶有編碼PGRN的GRN基因突變的額顳葉癡呆（FTD）患者。
這一突破性療法認(rèn)定是基于名為INFRONT-2的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，latozinemab將患者血漿和腦脊液中PGRN水平恢復(fù)到年齡相當(dāng)?shù)慕】抵驹刚叩乃健Ｍ瑫r(shí)，初步評(píng)估數(shù)據(jù)顯示，與歷史對(duì)照相比，latozinemab可能減緩患者的疾病進(jìn)展。
2022年阿爾茨海默氏癥和帕金森病會(huì)議上公布了AL001治療具有 C9orf72 突變的FTD的12 個(gè)月INFRONT-2 II期臨床結(jié)果（60 mg/kg q4w for 96 weeks）。公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，AL001表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且迅速提高血漿和腦脊液（CSF）中的PGRN蛋白水平。接受AL001的患者，與匹配的歷史對(duì)照組相比，臨床癥狀進(jìn)展速度減緩54%。
圖片來源：Alector Therapeutics官網(wǎng)
Latozinemab（AL001）是一種針對(duì)PGRN的單克隆抗體。PGRN是大腦內(nèi)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與多種神經(jīng)退行性疾病（包括FTD、阿爾茨海默病和帕金森?。┫嚓P(guān)。Latozinemab的作用機(jī)制涉及抑制sortilin，這是介導(dǎo)PGRN降解的受體，目的是提高患者的PGRN水平。它已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格、快速通道資格和突破性療法認(rèn)定。2021年7月，Alector公司與葛蘭素史克（GSK）達(dá)成數(shù)額可達(dá)23億美元的研發(fā)合作，其中包括聯(lián)合開發(fā)AL001。GSK通過與Alector的一項(xiàng)交易重返腦部藥物研究領(lǐng)域。
關(guān)于額顳葉癡呆（FTD）
額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是早發(fā)性(中年)癡呆的常見原因之一，會(huì)導(dǎo)致患者行為、語言和執(zhí)行功能的損害，并且在65歲以下的患者中，發(fā)生率與阿爾茨海默病相似。FTD表現(xiàn)為一種快速進(jìn)展的臨床綜合征，疾病的早期階段會(huì)出現(xiàn)個(gè)人和社會(huì)行為的變化，包括抑制力喪失、冷漠、回避社交、把任何看得到的東西塞進(jìn)嘴里和強(qiáng)迫行為。這些癥狀嚴(yán)重致殘，并可能被誤診為心理或情感問題；在老年人中，被誤認(rèn)為是回避或怪癖。FTD逐漸發(fā)展為不能動(dòng)，言語和表達(dá)能力的喪失。FTD癥狀常隱匿發(fā)作，患者通常在45-65歲、平均58歲出現(xiàn)臨床癥狀，平均預(yù)期壽命為癥狀出現(xiàn)后7-10年。FTD的疾病進(jìn)展快于阿爾茲海默病，增加了該病的嚴(yán)重程度和患者未滿足的醫(yī)療需求。FTD的疾病進(jìn)展快于阿爾茲海默病，增加了該病的嚴(yán)重程度和患者未滿足的醫(yī)療需求。
在大約5%到10%的FTD病患者中，是由GRN基因突變引起，導(dǎo)致progranulin蛋白缺乏。PGRN是一種復(fù)雜且高度保守的蛋白質(zhì)，被認(rèn)為在細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育和炎癥中具有多重作用。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，PGRN對(duì)FTD和其他神經(jīng)退行性疾病的致病作用與溶酶體功能的關(guān)鍵作用有關(guān)。因此是新的免疫神經(jīng)病學(xué)療法開發(fā)中很具吸引力的基因驗(yàn)證靶點(diǎn)之一。
FTD基因療法方興未艾
目前尚無批準(zhǔn)用于治療FTD的藥物，除了此次獲得FDA突破性認(rèn)定的抗體療法latozinemab外,還有多款針對(duì)FTD的基因療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段并展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用潛力，下面筆者將對(duì)這幾款基因療法進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹和分析。
AVB-101是由AviadoBio研發(fā)的專為帶有Progranulin（GRN）基因突變的FTD患者而設(shè)計(jì)的腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法。AVB-101已被設(shè)計(jì)為一種潛在的一次性療法，通過微創(chuàng)立體定向神經(jīng)外科手術(shù)，將AAV9載體直接輸送到大腦中的丘腦部位，傳遞GRN基因的功能副本以恢復(fù)顆粒蛋白前體的正常表達(dá)，從而阻止疾病的發(fā)展。AVB-101通過丘腦內(nèi)給藥，利用大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提高載體的生物分布，將治療限制在最需要的腦部，實(shí)現(xiàn)基因的最大化廣泛表達(dá)，同時(shí)減少所需劑量和潛在的全身暴露。目前AVB-101已經(jīng)啟動(dòng)了其研究性基因療法AVB-101的1/2期ASPIRE-FTD臨床研究，旨在評(píng)估AVB-101在FTD GRN患者中的安全性和初步療效。
除了AviadoBio，由基因治療領(lǐng)域先驅(qū)、AAV大牛James Wilson創(chuàng)辦的Passage Bio公司也布局了治療FTD的AAV基因療法。Passage Bio的基因治療候選產(chǎn)品PBFT02是一種針對(duì)FTD-GRN的新型基因療法，可以將編碼GRN的修飾DNA傳遞到患者的細(xì)胞中。載體將通過單次注射直接傳遞到腦脊液（CSF）。這種載體和遞送方法的目標(biāo)是向CNS提供高于正常水平的PGRN，以克服GRN基因突變攜帶者中的PGRN的缺乏。Passage Bio也已將其基因治療候選藥物推進(jìn)到1/2期臨床試驗(yàn)。
此外，由Prevail Therapeutics開發(fā)的AAV9基因療法PR006同樣值得關(guān)注。Prevail正在進(jìn)行PR006治療FTD-GRN患者的1/2期研究，此前PR006被授予治療FTD的孤兒藥稱號(hào)和用于FTG-GRN的快速通道指定。
參考來源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Alector Corporate Presentation. Retrieved February 7, 2024, from https://investors.alector.com/static-files/70f1e5de-e44d-43a7-9500-8af6a1ea80a5
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