MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，上市許可與生產(chǎn)許可的分離，鼓勵各自發(fā)揮自己的特長，不必再花費重金去建造生產(chǎn)場地，通過委托生產(chǎn)，實現(xiàn)資源更加合理的配置，持有人和受托方應當履行藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)義務，并各自承擔相應職責。持有人依法對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責。委托生產(chǎn)期間，持有人應當對受托生產(chǎn)的全過程進行指導和監(jiān)督，督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品，定期對受托方的質(zhì)量管理體系進行審核，負責委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

       正好筆者所在的車間，集采中標的產(chǎn)品現(xiàn)在也面臨著這樣的情況，由于我單位在近期的"集采活動"又有兩個品種中標了，生產(chǎn)線上排產(chǎn)情況相對緊張了些，因此在未中標前，公司高層就未雨綢繆，開始尋找受托加工企業(yè)（也就是下文的受托方），將現(xiàn)在正在生產(chǎn)的中標產(chǎn)品轉(zhuǎn)出去，以解決生產(chǎn)場地緊張的問題，保證集采中標產(chǎn)品供貨的及時性。

       結(jié)合自身情況，談談對于在委托生產(chǎn)開始前雙方應做的一些前期工作。在委托生產(chǎn)開始前，雙方應當簽訂質(zhì)量協(xié)議，質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容包括但不限于：

       約定雙方應當遵守所有藥品相關(guān)的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，建立良好的溝通機制，確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。受托方應當嚴格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，確保委托生產(chǎn)藥品遵守GMP，按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的注冊標準和生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，負責委托生產(chǎn)藥品的出廠放行。

       技術(shù)文件的要求：當相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時，持有人應當在相關(guān)注冊信息獲準變更之日在規(guī)定的時間內(nèi)（如5-15個工作日內(nèi)）以書面形式通知受托方。受托方應對所有協(xié)議涉及產(chǎn)品的技術(shù)文件應當進行保密，并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件，對于協(xié)議涉及的工藝規(guī)程、質(zhì)量標準、批記錄、驗證方案、風險評估等關(guān)鍵質(zhì)量文件，應經(jīng)持有人和受托方雙方審核批準。

       受托方應當按照質(zhì)量協(xié)議，根據(jù)持有人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準，起草委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件，并經(jīng)雙方審核和批準。

       受托方應按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進行生產(chǎn)操作，并及時、如實、完整記錄。當任何與批準的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時，受托方應當按照"偏差和OOS管理"等規(guī)定進行偏差調(diào)查和處理。

       當產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時，雙方應當按照"變更控制原則"進行管理。如需進行工藝驗證和穩(wěn)定性考察，就當及時進行，并視變更程度，依據(jù)變更指導原則進行報備。

       生產(chǎn)、檢驗和設(shè)備記錄，受托方應當建立質(zhì)量協(xié)議中涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài)，使用過的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運行狀況、運行參數(shù)等。

       批生產(chǎn)記錄，受托方應當建立批生產(chǎn)記錄的管理程序，并根據(jù)批準的工藝規(guī)程制定產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄，批生產(chǎn)記錄應當包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。

       受托方應當按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產(chǎn)過程。并確保檢驗、生產(chǎn)過程所產(chǎn)生相關(guān)原始記錄（紙質(zhì)及電子數(shù)據(jù)）的完整性和可靠性。

       受托方應在完成出廠放行后在XX個工作日內(nèi)將完整的批檔案（包括批生產(chǎn)記錄、包裝記錄、生產(chǎn)過程監(jiān)督記錄、檢驗記錄、放行記錄等）以及本批涉及的物料檢驗報告和產(chǎn)品檢驗報告以及生產(chǎn)記錄審核頁、檢驗記錄審核頁、出廠放行記錄（偏差、OOS、變更等如有）復印件或掃描件交給持有人，持有人審核通過后方可執(zhí)行上市放行。持有人將上市放行記錄和委托制劑生產(chǎn)現(xiàn)場抽查記錄及本批涉及的物料檢驗報告和產(chǎn)品檢驗報告以及生產(chǎn)記錄審核頁、檢驗記錄審核頁、出廠放行記錄（偏差、OOS、變更等如有）的掃描版或復印件進行存檔。

       應當由持有人書面批準的文件包括但不限于：

       對受托方的五點要求：第一、受托方應確保相關(guān)人員經(jīng)過培訓和資質(zhì)確認。即受托方須對委托生產(chǎn)各崗位的關(guān)鍵人員、檢驗人員、質(zhì)量管理人員進行確認，具備相應的崗位技能，并進行培訓和考核，考核合格的人員方可上崗。

       第二、廠房、設(shè)施與設(shè)備。受托方廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力應當滿足國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝的要求。受托方應當按照經(jīng)批準的驗證主計劃，按時完成與該產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、計算機系統(tǒng)等確認工作。

       第三、受托方應當確保轉(zhuǎn)移來的生產(chǎn)工藝、清洗方法、分析方法等均已通過相關(guān)驗證工作。對發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更，經(jīng)雙方評估需進行再驗證的，受托方應當進行再驗證活動。受托方應當根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應的報告。

       第四、物料與產(chǎn)品，持有人負責物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人在物料供應商的批準、備案后，建立合格供應商目錄，并以書面形式發(fā)放至受托方。持有人負責更新維護合格供應商檔案，制定物料供應商的質(zhì)量體系現(xiàn)場審計計劃并組織進行，審批由受托方匯總分析的物料合格供應商年度質(zhì)量評價結(jié)果。受托方可參與供應商的質(zhì)量審核，參與供應商質(zhì)量體系的現(xiàn)場審計，進行物料合格供應商的年度評價匯總、分析。持有人將建立好的一份合格供應商檔案交給受托方審核并留存。

       第五、產(chǎn)品放行，持有人和受托方雙方約定，產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗、出廠放行、運輸和產(chǎn)品出廠前的貯存管理均由受托方負責。受托方按照規(guī)定的貯藏要求對產(chǎn)品進行倉庫管理。

       廠房設(shè)施、設(shè)備的確認

       受托方負責按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)的技術(shù)規(guī)范的要求對產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗使用的相關(guān)廠房、設(shè)施、設(shè)備、計算機系統(tǒng)進行確認和預防性維護、維修，確保其始終處于驗證受控的狀態(tài)；負責對儀器儀表進行定期校驗，確保其在有效期內(nèi)使用。關(guān)鍵設(shè)備的確認結(jié)果出現(xiàn)偏差的，應當按照SOP"偏差和OOS管理"進行處理，需將調(diào)查結(jié)果和整改措施反饋持有人，持有人協(xié)助進行影響性評估和措施有效性評估。

       工藝驗證和分析方法驗證

       受托方應當進行產(chǎn)品、中間產(chǎn)品的工藝驗證，首次工藝驗證通過后應當進行持續(xù)工藝確認，如發(fā)現(xiàn)異常情況，應當按照規(guī)定進行調(diào)查，如發(fā)生偏差和OOS則按照"偏差和OOS管理"規(guī)定進行處理。工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。

       設(shè)備設(shè)施或工藝未發(fā)生變更時，按驗證周期進行周期性再驗證。產(chǎn)品的工藝驗證方案和報告應當經(jīng)雙方審核和批準。

       受托方應當進行必要的物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品的分析方法驗證/確認，當分析方法變更或關(guān)鍵儀器變更時需進行驗證/確認。無變更時，定期進行分析方法再驗證。產(chǎn)品的分析方法驗證方案和報告由受托方提供審批后的掃描件或復印件報持有人審批，受托方留存方案和報告原件。

       清潔驗證

       受托方應當對直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備和用具進行清潔驗證，以防止污染和交叉污染。清潔驗證的方法應當經(jīng)過驗證或者確認。方案和報告應當經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準。當發(fā)生可能引發(fā)污染和交叉污染的情況時，如引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品、設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程的變更、清潔/污染設(shè)備保留時間的改變、清潔劑的變更、產(chǎn)品處方的變更時需做再驗證。

      （未完待續(xù)）