質量源于設計 風險源于認知
配液系統(tǒng)是制藥生產的核心設備之一，通常應用在無菌制劑藥品的生產中，隨著生物制藥領域用戶對配液工藝系統(tǒng)的靈活性、縮短藥物上市的時間、在保證質量和安全的前提下降低生產的成本等方面不斷提出新的要求，諸如連續(xù)過程、在線配液系統(tǒng)與自動化系統(tǒng)的新技術發(fā)展也就應運而生。
在線配液的概念是利用一套全自動系統(tǒng)在管道或混合器中完成緩沖液的配置（圖1）實現(xiàn)由多個罐子才能完成的配液功能。在線配液系統(tǒng)也可以和層析系統(tǒng)、膜過濾系統(tǒng)等核心單元操作進行集成。
圖1 在線配液裝置示意圖
在線配液系統(tǒng)不僅能將高濃度的緩沖溶液稀釋到想要的濃度，而且它能通過濃縮的母液與注射用水和鹽混合，配置出電導和pH值符合要求的緩沖溶液，并且系統(tǒng)能對配置的緩沖溶液進行在線校驗，將電導或pH值正確的緩沖溶液直接對層析柱或過濾器進行上樣。在線配液系統(tǒng)能夠與層析系統(tǒng)和過濾系統(tǒng)進行集成使用。系統(tǒng)的大小覆蓋從工藝過程開發(fā)到正式生產規(guī)模，滿足生物工藝的上游和下游的工藝。
自動化的在線配液系統(tǒng)主要包含注射用水冷卻、原輔料溶解混合定容、藥液用壓縮空氣/氮氣輸送、藥液除菌過濾、配液罐及管道CIP和SIP、過濾系統(tǒng)SIP、過濾器在SIP之后與使用完后進行在線完整性測試、pH計在線檢測、取樣閥等功能。
在線配液系統(tǒng)采用無菌設計，無死角，活動區(qū)域限度的減少殘留，其觸摸屏PLC控制，一鍵式操作，工藝流程圖直接明了，自動配液與傳輸，簡潔方便，減少人員操作，可根據(jù)預設的重量和稱量的重量自動控制注射用水的注入，并對注射用水水溫進行控制。
在線配液系統(tǒng)可對所有的工藝控制數(shù)據(jù)進行在線監(jiān)測，并配備控制系統(tǒng)等數(shù)據(jù)的傳輸，其自帶的在線CIP系統(tǒng)在線自動監(jiān)測電導率，在線SIP滅菌系統(tǒng)自動監(jiān)測溫度，在線自動過濾器完整性測試系統(tǒng)（完整性測試儀自動導入），在線自動補水稱重定容系統(tǒng)（自帶稱重）。同時，該系統(tǒng)能實現(xiàn)SIP前自動氣密性監(jiān)測，SIP后自動保壓，另外，在線配液系統(tǒng)可按品種調出產品運行參數(shù)，實現(xiàn)系統(tǒng)自動運行，產品運行報表可打印。
在線稀釋是指用純化水直接稀釋一定濃度的母液，而在線配液則是基于在線稀釋的功能，利用動態(tài)反饋功能實時調節(jié)緩沖液的重要質量參數(shù)，包括pH，流量，電導，緩沖液濃度等等。所以，要實現(xiàn)在線配液功能，設備必須至少同時含有三個進液流路。如果具有四個進液流路，那么就能夠通過pH或者電導信號控制其中一個/兩個/三個進液流路的流量，從而獲得具有目標pH，電導的最終緩沖液，圖2是緩沖液在線稀釋系統(tǒng)示意圖。
圖2 緩沖液在線稀釋系統(tǒng)
在線配液系統(tǒng)利用母液和注射水的在線稀釋實現(xiàn)大規(guī)模在線緩沖液配置功能，可以單獨作為配液站使用，也可以和下游層析或者切向流膜過濾結合使用。這種方法需要使用全自動的控制方式，結合多種反饋調控功能。這是個常用的緩沖液混合設計。然而，在線配液系統(tǒng)最獨特的地方在于不同的控制模式：流速反饋模式，流速/pH反饋模式，pH/電導反饋模式。所有的控制模式都會使用流速反饋功能，通過調節(jié)注射水的流速來保證配液總流速不變。
使用流速反饋功能的前提是緩沖液的配方。這個緩沖液的配方也需要用于系統(tǒng)泵大小的設計。這樣的配方可以通過理論計算或者經驗決定。當然也可以通過在線配液系統(tǒng)本身來確定配方，具體的辦法是使用流速/pH反饋模式來模擬緩沖液平衡的實際效果，通過結果文件中各泵的比例就可以獲得該緩沖液的配方。這種方法當然比較適用于已經購買在線配液系統(tǒng)的情況。然而，在設備設計定義階段，顯然無法通過實際的系統(tǒng)測試來決定泵的大小選型。那么，制藥企業(yè)需要提供明確的最終緩沖液信息，然后設備設計人員才能根據(jù)緩沖母液的濃度極限和流量設計配方。利用這些配方，就可以使用一些計算工具來確定泵的數(shù)量和大小，以及母液的濃度。
隨著一次性儲液系統(tǒng)的引入，它有效避免了清洗驗證和批次間的在線蒸汽操作。另一方面，為了避免在稀釋過程中引入偏差，在線稀釋系統(tǒng)需要精確地準備固定濃度的母液，從而保證稀釋后的終濃度，pH，電導等關鍵質量參數(shù)符合要求。配液后對pH和電導進行微調，也是另一種符合PAT的方法。但是這種方法仍然會影響緩沖液濃度，這是在線配液和在線稀釋的一個本質區(qū)別。
專家簡介：張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥用水系統(tǒng)、無菌與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐。全國大學生制藥工程設計競賽委員會專家，國際制藥工程協(xié)會（ISPE）水與蒸汽系統(tǒng)課題培訓專家，國家藥品監(jiān)督管理局檢查員培訓專家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設計規(guī)范》編委。
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