Cell：鄒偉平團(tuán)隊(duì)揭示孕激素調(diào)控免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4，促進(jìn)“癌-胚”免疫耐受

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來源：生物世界

2024-07-05

2024年7月4日，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄒偉平教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4受孕激素調(diào)控，并深入闡述了其分子機(jī)制，揭示了B7-H4促進(jìn)“癌-胚”免疫耐受的新功能，為癌癥的免疫逃逸和免疫治療提供了新思路。

免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可用于治療多種癌癥，但僅有部分患者響應(yīng)現(xiàn)有的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法?；颊邫C(jī)體對(duì)腫瘤的免疫耐受是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸及對(duì)免疫療法耐藥的主要原因。鑒定新的免疫耐受機(jī)制有助于開發(fā)更有效的免疫療法。

妊娠期間的母胎免疫耐受為探索免疫耐受的機(jī)制提供了理想的生理模型。一些關(guān)鍵的免疫抑制途徑，如PD-L1、HLA-G、IDO、Treg等，在腫瘤微環(huán)境和母胎界面中均被激活并與癌癥進(jìn)展和母胎免疫耐受密切相關(guān)。

2024年7月4日，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄒偉平教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Progestogen-driven B7-H4 contributes to onco-fetal immune tolerance 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4受孕激素調(diào)控，并深入闡述了其分子機(jī)制，揭示了B7-H4促進(jìn)“癌-胚”免疫耐受的新功能，為癌癥的免疫逃逸和免疫治療提供了新思路。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用已發(fā)表的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集，從免疫耐受微環(huán)境中的“非我”細(xì)胞類型（腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和母胎界面的滋養(yǎng)層細(xì)胞）入手，發(fā)現(xiàn)B7-H4在腫瘤細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞上均高度表達(dá)。鑒于B7-H4具有免疫抑制功能，該結(jié)果提示B7-H4是一個(gè)潛在的“癌-胚”免疫耐受檢查點(diǎn)。

為了探索B7-H4是否參與母胎免疫耐受的形成，研究團(tuán)隊(duì)利用B7-H4基因敲除和野生型小鼠構(gòu)建了自然妊娠模型以及胚胎移植模型，結(jié)果表明B7-H4的基因敲除在同種異基因的妊娠模型中會(huì)導(dǎo)致更多的胚胎吸收，并伴有母胎界面的免疫活化。進(jìn)一步利用適應(yīng)性免疫系統(tǒng)缺陷小鼠和抗體清除實(shí)驗(yàn)證明CD8⁺T細(xì)胞參與B7-H4介導(dǎo)的母胎免疫耐受。在終止妊娠的患者來源的母胎界面組織中，表達(dá)B7-H4的滋養(yǎng)層細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞存在共定位，這提示B7-H4可能同樣參與人類母胎免疫耐受的過程。

鑒于B7-H4在母胎界面和泛婦科癌癥中都高度表達(dá)，而這兩個(gè)不同微環(huán)境均受到女性激素的密切調(diào)控，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)而發(fā)現(xiàn)孕激素可以激活孕激素受體（PR）結(jié)合到 B7-H4基因上游-58 kb的增強(qiáng)子區(qū)域，并通過PR-P300-BRD4這一表觀遺傳調(diào)控軸來促進(jìn)B7-H4表達(dá)。為了驗(yàn)證該分子通路是否調(diào)控腫瘤的免疫耐受，研究團(tuán)隊(duì)利用合成孕激素和化學(xué)誘變劑聯(lián)合誘導(dǎo)的小鼠乳腺癌模型，發(fā)現(xiàn)合成孕激素MPA和B7-H4共同作用，促進(jìn)小鼠乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究表明，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的B7-H4通過抑制CD8⁺T細(xì)胞的活性，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸和生長(zhǎng)。

由于B7-H4在乳腺癌等多種癌癥中高表達(dá)且當(dāng)前批準(zhǔn)的免疫療法在這些癌癥患者中效果有限，研究團(tuán)隊(duì)嘗試通過靶向孕激素介導(dǎo)的B7-H4調(diào)控通路來解除B7-H4介導(dǎo)的免疫抑制、進(jìn)而提高免疫療法的療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用孕激素拮抗劑或BRD4降解劑可以顯著提高靶向PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果，這為癌癥免疫治療提供了新的策略。

研究團(tuán)隊(duì)表示，該研究發(fā)現(xiàn)女性激素中的孕激素可調(diào)節(jié)介導(dǎo)腫瘤和母胎免疫耐受的免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4，為內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用提供了一個(gè)新范例。另外，臨床研究表明孕激素類藥物的使用與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高有一定相關(guān)性，該研究從免疫學(xué)角度為該臨床現(xiàn)象提供了一個(gè)可能的解釋。

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