近日（5月3日），CG Oncology宣布，其在研溶瘤病毒療法cretostimogene（CG0070）單藥在治療對卡介苗治療無應(yīng)答、高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的有效性和安全性III期研究數(shù)據(jù)顯示，75.2%的患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），29例患者維持完全緩解超過12個月。與NMIBC歷史數(shù)據(jù)相比，該數(shù)據(jù)非常靚眼。

       樂普生物擁有CG0070在中國區(qū)的開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)益。憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，自2024年3月底至今，公司股價已實現(xiàn)翻倍。

       非肌層浸潤性膀胱癌新發(fā)人數(shù)多，且缺少有效的治療方案，晚期尿路上皮癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后面臨永 久佩戴集尿袋的窘境，這一市場存在巨大未滿足的臨床需求。

       存在巨大未滿足的臨床需求

       膀胱癌新發(fā)人數(shù)多，臨床治療迫切性強(qiáng)。膀胱癌是一種發(fā)生在膀胱內(nèi)的惡性腫瘤，是全球發(fā)病率排名第十三的常見癌癥，高發(fā)年齡為50-70歲，男性尿路上皮癌的發(fā)病率為女性的3-4倍。2020年，我國膀胱尿路上皮癌新發(fā)病例約7.7萬人，預(yù)計到2025年將達(dá)到9.1萬人，到2030年將達(dá)到10.6萬人。晚期膀胱癌患者生活質(zhì)量較差，行根治性膀胱切除術(shù)后患者須在腹壁做造口，永 久佩戴集尿袋，對正常的生活造成巨大的影響。鑒于膀胱癌發(fā)病人數(shù)多，且仍存在巨大未滿足的臨床需求，新藥的研發(fā)可謂迫在眉睫。

       膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）兩大類。非肌層浸潤性膀胱癌包括膀胱的原位癌（Tis）、非浸潤性乳頭狀癌（Ta），以及侵犯上皮下結(jié)締組織的膀胱癌（T1），其中Ta占70%，T1占20%，Tis占10%。肌層浸潤性膀胱癌是指侵犯淺肌層以上的膀胱癌。

       NMIBC的常規(guī)治療是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），TURBT通過一個帶有電切環(huán)和攝像頭的器械，將膀胱內(nèi)的腫瘤切除并送檢。但由于NMIBC容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，因此需要在術(shù)后使用輔助藥物治療。

       目前，最有效的輔助藥物治療為化療及卡介苗（BCG）膀胱灌注?；煱ㄐg(shù)后即刻膀胱灌注化療和術(shù)后維持膀胱化療，尤其是對于中危及高危NMIBC患者，術(shù)后即刻灌注化療后需要維持灌注化療或BCG灌注治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)率?？ń槊绻嘧閷⒁环N弱化的結(jié)核桿菌制劑注入膀胱內(nèi)，刺激免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞。但無論是化療及卡介苗膀胱灌注，50%的患者均會在5年內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤復(fù)發(fā)后患者的標(biāo)準(zhǔn)療法是根治性膀胱切除術(shù)，根治性膀胱切除術(shù)使患者失去正常的儲尿和排尿功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康。因此，對于化療和BCG無應(yīng)答NMIBC患者而言，新藥的研發(fā)十分關(guān)鍵。

       二線療法覆蓋人群有限

       目前，全球僅批準(zhǔn)三款可用于非肌層浸潤性膀胱癌的二線療法，分別是默沙東的K藥、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。其中，K藥和Adstiladrin獲批的適應(yīng)癥僅限于原位癌（CIS），但原位癌在NMIBC中占比僅10%，N-803于2024年4月上市，上市可謂一波三折。

       表1：NMIBC競爭格局

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智頭條整理

       （1）帕博利珠單抗：2020年1月8日，美國FDA批準(zhǔn)Keytruda用于治療卡介苗（BCG）治療無反應(yīng)、伴有或不伴有乳頭狀腫瘤，不適合或不接受膀胱切除術(shù)的高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者。

       該適應(yīng)癥的獲批基于KEYNOTE-057研究，這是一項多中心、開放標(biāo)簽、單臂試驗，入組對象為卡介苗（BCG）無應(yīng)答、伴有或不伴有乳頭狀腫瘤，不適合或不接受膀胱切除術(shù)的高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者。入組患者的人群特征為：中位年齡73歲，44%的患者≥75歲；男性占84%；67%的白人；ECOG評分為0（73%）或1（27%）；基線高風(fēng)險NMIBC疾病狀態(tài)為持續(xù)性（27%）或復(fù)發(fā)性（73%）。試驗結(jié)果表明，所有患者的CR為41%，中位DOR為16.2個月，DOR≥12個月的患者比例為46%。所有患者最常見的3~4級不良反應(yīng)有：腹瀉（2%）、尿路感染（2%）、關(guān)節(jié)痛（1.4%）、血尿（1.4%）、疲勞（0.7%）、皮疹（0.7%）、瘙癢（0.7%）。

       （2）Adstiladrin是一種基于腺病毒載體的新型基因療法，每三個月給藥一次，通過導(dǎo)尿管注入患者膀胱，載體進(jìn)入膀胱壁細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞分泌大量可對抗癌癥的干擾素-2b蛋白。這種新型基因療法將患者自身的膀胱壁細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦蓴_素微工廠，從而增強(qiáng)人體對癌癥的天然防御能力。

       2022年12月16日，F(xiàn)erring Pharmaceuticals宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)基因療法Adstiladrin上市，用于治療卡介苗（BCG）無響應(yīng)的高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，這些患者伴有原位癌（CIS），可能攜帶或不攜帶狀腫瘤。

       FDA的批準(zhǔn)是基于III期臨床試驗積極結(jié)果。該研究共納入157例患者，其中98例原位癌患者伴有/不伴有高級別Ta或T1(CISTa/T1)。經(jīng)過3個月1次Adstiladrin治療后，有51%（50/98）患者實現(xiàn)了完全緩解（CR）；在達(dá)到初始CR的患者中，有46%（23/50）在12個月時繼續(xù)保持無高級別復(fù)發(fā)狀態(tài)。研究中觀察到的最常見的不良事件（AE）為：滴注部位分泌物（33%)、疲勞 (24%)、膀胱痙攣（20%)、尿急（19%）和血尿（17%）等。因AE導(dǎo)致的停藥率為 1.9%。

       （3）N-803是一種新型的IL-15超激動劑復(fù)合物，由Immunity Bio研發(fā)。N-803通過與β鏈 - γT細(xì)胞受體結(jié)合直接刺激CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞，同時避免刺激T調(diào)節(jié)細(xì)胞（T調(diào)節(jié)細(xì)胞）。2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Anktiva（N-803）聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者。

       N-803的BLA基于一項名為QUILT 3032的II/III期試驗，該臨床試驗在BCG無反應(yīng)的高級別NMIBC患者中使用膀胱內(nèi)BCG + N-803。在2022年泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會上公布的該試驗數(shù)據(jù)表明，在先前治療失敗的患者中，71%的患者達(dá)到了完全緩解（CR)，中位緩解持續(xù)時間為26.6個月。此外，治療使膀胱切除術(shù)避免率為91%，24個月膀胱癌總生存率為100%。也沒有報告嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       但N-803的上市可謂一波三折。2023年5月11日，ImmunityBio表示，該公司IL-15超級激動劑Anktiva（N-803）與卡介苗聯(lián)合治療膀胱癌的上市申請被美國FDA拒絕批準(zhǔn)。此次拒批主要是由于FDA在對其第三方合同制造商進(jìn)行許可前檢查時發(fā)現(xiàn)了缺陷。最終，于2024年4月，N-803解決了工藝問題后，終獲FDA的批準(zhǔn)。

       非肌層浸潤性膀胱癌潛力藥物

       多款非肌層浸潤性膀胱癌藥物處于臨床三期，包括樂普生物引進(jìn)的CG0070，亞虹醫(yī)藥的APL-1202等，均具有BIC藥物的潛力。

       （1）CG0070是由CG Oncolog開發(fā)出的溶瘤病毒治療癌癥藥物，是一種經(jīng)過基因修飾的5型腺病毒（Ad5），聯(lián)合免疫療法具有BIC的潛力。修飾后，它包括癌癥選擇性啟動子E2F-1和免疫細(xì)胞刺激因子GM-CSF基因，能夠選擇性地在Rb調(diào)控有缺陷的腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并破裂腫瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞破裂后，會釋放出腫瘤原抗原和隨病毒一起表達(dá)的GM-CSF，從而激發(fā)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。GM-CSF可以活化樹突狀細(xì)胞（DC），DC細(xì)胞能識別腫瘤抗原，并將其轉(zhuǎn)遞給細(xì)胞毒性和輔助性T細(xì)胞，從而促進(jìn)它們的成熟。然后，這些T細(xì)胞會在全身內(nèi)環(huán)流，去識別并攻擊殘存的腫瘤細(xì)胞。

       CG0070正在對無法接受卡介苗（BCG）治療的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者進(jìn)行第三期臨床試驗BOND-003。5月3日，CG Oncology宣布，其在研溶瘤病毒療法cretostimogene（CG0070）單藥在治療對卡介苗治療無應(yīng)答、高危非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者的有效性和安全性III期研究數(shù)據(jù)顯示，75.2%的患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），29例患者維持完全緩解超過12個月。

       樂普生物擁有CG0070在中國區(qū)的開發(fā)、制造及商業(yè)化的權(quán)益。2021年3月，CG0070注射液IND申請獲得CDE受理，適應(yīng)癥為卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌。

       （2）APL-1202是國際上首 個進(jìn)入關(guān)鍵性/Ⅲ期臨床試驗的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）口服靶向治療藥物，具有抗血管生成、抗腫瘤活性及調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用。

       APL-1202治療化療灌注復(fù)發(fā)的高危NMIBC的2期臨床試驗展現(xiàn)出良好的效果。結(jié)果表明，經(jīng)APL-1202治療后患者的12個月無復(fù)發(fā)率為51.3%，顯著高于化療灌注藥物的35%無復(fù)發(fā)率的歷史研究數(shù)據(jù)。另外，經(jīng)APL-1202治療后患者的中位無復(fù)發(fā)生存期（mRFS）大于15個月，在12個月內(nèi)無受試者進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌。

       然而，APL-1202最終折戟于三期臨床研究。2024年2月4日，亞虹醫(yī)藥宣布，旗下核心在研產(chǎn)品APL-1202與化療灌注聯(lián)用二線治療中高危“非肌層浸潤性膀胱癌”（NMIBC）的臨床研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，決定終止APL-1202與化療灌注聯(lián)用在NMIBC治療上的進(jìn)一步開發(fā)。

       盡管二線NMIBC研發(fā)失敗，公司持續(xù)探索APL-1202聯(lián)合PD-1新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌。2023年，公司宣布APL-1202聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌Ⅱ期臨床試驗期中分析結(jié)果積極，pCR率相較于替雷利珠單抗單藥治療組大幅提升。APL-1202聯(lián)合替雷利珠單抗預(yù)計將于2024年第三季度讀出Ⅱ期試驗的頂線數(shù)據(jù)。

       小 結(jié)

       NMIBC在膀胱癌中占比達(dá)70%，具有易侵襲、易復(fù)發(fā)、易耐藥、多中心等特性。目前對于NMIBC的治療手段非常有限且復(fù)發(fā)率高，在BCG無效/復(fù)發(fā)情況下，推薦的治療方案為根治性膀胱切除術(shù)，隨后患者將終生攜帶尿袋。因此，對于化療/卡介苗（BCG）無效/復(fù)發(fā)的NMIBC患者而言，亟待新的治療方案。

       目前，全球批準(zhǔn)了三款用于卡介苗（BCG）無效/復(fù)發(fā)的NMIBC的藥物，分別為帕博利珠單抗、Adstiladrin及N-803。聚焦國內(nèi)，樂普生物引進(jìn)了CG0070，聯(lián)合帕博利珠單抗CR率達(dá)85%，具有潛在BIC的潛力。亞虹醫(yī)藥的APL-1202二線NMIBC適應(yīng)癥折戟，目前公司將研發(fā)聚焦于一線NMIBC適應(yīng)癥及聯(lián)合PD-1新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌，期待后續(xù)優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。