10月19日，筆者在瑞典Lund參加了Öresund Peptide Syposium并做了一場(chǎng)報(bào)告。在這個(gè)北歐多肽論壇中，筆者注意到了來自西蘭制藥（Zealand Pharma）的計(jì)算化學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)專家Octav Caldararu博士做的有關(guān)口服多肽機(jī)器學(xué)習(xí)的報(bào)告，闡述了在開發(fā)口服多肽的過程中需要注意的幾個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。
Octav Caldararu博士在分析了5339個(gè)多肽藥物或者候選藥物之后發(fā)現(xiàn)，開發(fā)口服多肽需要在以下幾個(gè)參數(shù)方面加以控制：
氨基酸數(shù)量：4-11個(gè)氨基酸（環(huán)肽或交聯(lián)直線肽）
Peff(effective permeability) > 1.0 x 10-6 cm/s
LogP7.4= 1-5
HBD: 6-9
TPSA (Topological Polar Surface Area) ≤ 300 ?2
他通過一個(gè)具體的口服多肽設(shè)計(jì)案例，說明了以上參數(shù)對(duì)于多肽口服遞送的重要性。他尤其強(qiáng)調(diào)了TPSA在設(shè)計(jì)口服多肽中的關(guān)鍵角色。
之后筆者又查閱了關(guān)于口服多肽的文獻(xiàn)，Santos et al在ChemMedChem上發(fā)表的Oral Administration of Peptide-Based Drugs: Beyond Lipinski’s Rule，通過詳盡的統(tǒng)計(jì)學(xué)手段，分析了口服多肽在物理化學(xué)參數(shù)方面的指標(biāo)特征。他們的結(jié)論與Octav Caldararu博士的觀點(diǎn)相近，即口服多肽需要在分子量、LogP (親脂性)、HBD和TPSA方面加以控制。除此之外，Santos還論述了分子剛性和可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量的重要性。
上圖顯示了分子量和親脂性與多肽藥物遞送之間的關(guān)聯(lián)。從分布來看，口服多肽的分子量在1200 Da.以下（可以粗略地看作12元肽），而且Log在-5到8之間。因此來看，多肽口服遞送在分子量和LogP上，與利平斯基五規(guī)則有一定的出入。利平斯基五規(guī)則要求分子量小于500 Da., LogP小于5。
利平斯基五規(guī)則
亦稱里賓斯基五規(guī)則，內(nèi)容為：
化合物的分子量小于500道爾頓；
化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵給體（包括羥基、氨基等）的數(shù)量不超過5個(gè)；
化合物中氫鍵受體的數(shù)量不超過10個(gè)；
化合物的脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值（logP）在-2到5之間；
化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個(gè)。
簡(jiǎn)化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對(duì)氫鍵受體數(shù)量的限制。四規(guī)則和三規(guī)則有時(shí)仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5的倍數(shù)。
圖2顯示了氫鍵受體數(shù)量（HBA）和氫鍵供體數(shù)量（HBD）與遞送方式之間的關(guān)聯(lián)。從該圖中可以看出，大多數(shù)口服多肽的HBA在50以下，HBD在25以下，恰好是利平斯基五規(guī)則在各自方面的5倍（HBA不超過10，HBD不超過5）。
除了利平斯基五規(guī)則的四條規(guī)則之外，其他評(píng)估多肽藥物口服遞送的指標(biāo)還包括：
分子柔性（通過自由旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量number of freely rotatable bonds，NRB 來衡量）
拓?fù)錁O性表面積（TPSA, Topological Polar Surface Area）
sp3雜化碳原子分?jǐn)?shù)（Fsp3，fraction of sp3-hybridized carbon atoms)
酰胺鍵與水之間形成氫鍵，這對(duì)于多肽的口服生物利用度和細(xì)胞膜滲透具有不利影響，這恰好是多肽分子不利于口服遞送的原因之一，因?yàn)槎嚯牡碾逆湽羌芫褪酋０贰８邩O性表面積也非常不利于口服遞送。
Veber等人曾經(jīng)歸納出口服多肽的NRB應(yīng)該小于10，即剛性對(duì)于多肽的口服生物利用度是有利的，這也是像cyclosporine A這樣的多肽能夠?qū)崿F(xiàn)口服遞送的原因所在，也是多肽環(huán)化可能會(huì)對(duì)口服遞送產(chǎn)生積極影響的理論基礎(chǔ)。盡管環(huán)化可以減少N-端和C-端兩個(gè)電荷，增加一定的親脂性，但它的關(guān)鍵作用并不在此，而可能是增加多肽的剛性。
芳香環(huán)、sp3碳和手性碳的特征表明，具有空間三維度，而不是過于“平坦”的多肽有利于口服遞送。Fsp3的定義是sp3雜化碳原子數(shù)除以總碳數(shù)。口服肽的Fsp3小于47%。這是一條沒有被列入利平斯基五規(guī)則的指標(biāo)。圖3顯示了Fsp3和NRB以及口服多肽之間的關(guān)聯(lián)性。數(shù)據(jù)分析顯示，口服多肽的可旋轉(zhuǎn)鍵NRB通常在20個(gè)以下，平均Fsp3為55%。目前，與口服小分子藥物相比，NRB增加了100%，F(xiàn)sp3增加了 8%。
Veber等人觀察到口服多肽藥物的TPSA （拓?fù)錁O性表面積）通常小于140?2（圖4）。TPSA也是在這次?resund Peptide Symposium的報(bào)告中被著重強(qiáng)調(diào)的關(guān)鍵參數(shù)。
以上口服多肽數(shù)據(jù)，揭示出了多肽口服遞送條件在利平斯基五規(guī)則基礎(chǔ)上的延伸。具有口服遞送潛質(zhì)的多肽藥物，可能會(huì)在以下幾個(gè)指標(biāo)上所有限制：
分子量小于700
0≤ LogP ≤7
HBD≤5
TPSA≤200 ?2
NRB≤20
除此之外，研究者還給出了不同百分比的口服多肽對(duì)應(yīng)的這些參數(shù)數(shù)值（表1）。
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