近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）受到越來(lái)越多的關(guān)注，進(jìn)入了高速發(fā)展階段，全球已批準(zhǔn)15個(gè)ADC藥物上市，國(guó)內(nèi)也有1個(gè)本土創(chuàng)新ADC藥物獲批上市，并有數(shù)十個(gè)ADC藥物獲批開(kāi)展臨床研究。2023年6月21日，CDE官網(wǎng)發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知（成文日期：2023年6月21日），征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起一個(gè)月。該指南的落地實(shí)施，將加速助力ADC藥物臨床研發(fā)效率，本文和大家一起學(xué)習(xí)ADC類(lèi)藥物的CMC審評(píng)中需要特殊關(guān)注的問(wèn)題。
一、“抗癌生物利器”—ADC藥物簡(jiǎn)介
近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物（簡(jiǎn)稱(chēng)ADC）被業(yè)界人士稱(chēng)為靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的“生物利器”，抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是由靶向特異性抗原的抗體或抗體片段與有效載荷（payload）通過(guò)連接子（linker）偶聯(lián)而成的新型抗體藥物，通俗地講，ADC藥物主要由三個(gè)部分組成：分別是負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別和靶向腫瘤的單克隆抗體+連接抗體與有效載荷的連接子+有效載荷（payload，目前常為小分子細(xì)胞毒 藥物），結(jié)構(gòu)示意圖如下：
二、ADC類(lèi)藥物的CMC研究需要特殊關(guān)注的5大問(wèn)題
國(guó)內(nèi)外尚無(wú)ADC產(chǎn)品針對(duì)CMC部分的指導(dǎo)原則，由于ADC藥物在選取靶抗原、有效載荷、連接子以及偶聯(lián)方式等方面各有不同，使其結(jié)構(gòu)上存在多樣性和復(fù)雜性，也決定了其在制造、質(zhì)量控制中存在諸多挑戰(zhàn)，該指導(dǎo)原則在“CMC研發(fā)中的關(guān)注要點(diǎn)”中，闡述了ADC在研發(fā)過(guò)程中，ADC產(chǎn)品從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、處方開(kāi)發(fā)、質(zhì)量研究和控制、穩(wěn)定性等方面均面臨諸多挑戰(zhàn)。包括但不限于：
1、ADC產(chǎn)品生產(chǎn)用物料
?定義1：生產(chǎn)用物料主要指ADC產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的所有物料，包括起始物料、生產(chǎn)過(guò)程中使用或添加的物料（如培養(yǎng)基及其添加成分、純化試劑、偶聯(lián)試劑、偶聯(lián)酶等）、輔料以及生產(chǎn)用耗材（如培養(yǎng)袋、儲(chǔ)液袋、移液管路、濾膜等）等。（來(lái)源《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》）
?定義2：生產(chǎn)用原材料系指生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用的所有生物原材料和化學(xué)原材料。（來(lái)源：2020年版《中國(guó)藥典》三部生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制）
?定義3：物料：指原料、輔料和包裝材料等。例如：化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購(gòu)中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。（來(lái)源：2010年版GMP通則）
【CMC關(guān)注點(diǎn)-相容性研究】
生產(chǎn)過(guò)程中使用的耗材和容器，如一次性生物反應(yīng)器、超濾膜包、過(guò)濾器、管路等，應(yīng)具有穩(wěn)定的物理和化學(xué)特性，耗材與直接接觸的溶液、中間產(chǎn)物等有良好的相容性?；诤牟牡牟馁|(zhì)、使用階段、供應(yīng)商檢測(cè)報(bào)告等開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和/或相應(yīng)的相容性研究。ADC生產(chǎn)過(guò)程中需要用到一定比例的有機(jī)溶劑，生產(chǎn)過(guò)程中直接接觸的材料或生產(chǎn)設(shè)備（如一次性反應(yīng)袋、超濾膜包、管路等）應(yīng)能夠耐受有機(jī)溶劑且材料浸出物需符合相關(guān)要求，同時(shí)需關(guān)注浸出物對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
2、生產(chǎn)工藝
ADC產(chǎn)品應(yīng)遵循藥物生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)的一般規(guī)律，基于對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性的理解，結(jié)合生產(chǎn)工藝與質(zhì)量之間的相關(guān)性，逐步完善工藝，完成從實(shí)驗(yàn)室到商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的開(kāi)發(fā)過(guò)程，逐步確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。生產(chǎn)工藝通常涉及裸抗生產(chǎn)、有效載荷/連接子生產(chǎn)、ADC原液生產(chǎn)和ADC制劑生產(chǎn)等多個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)。通過(guò)工藝表征識(shí)別每個(gè)工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或工藝性能表現(xiàn)的影響關(guān)系，制定出中控樣品的可接受標(biāo)準(zhǔn)，確保關(guān)鍵工藝參數(shù)在可接受的操作范圍內(nèi)生產(chǎn)出持續(xù)且穩(wěn)定的產(chǎn)品，最終通過(guò)工藝驗(yàn)證證明生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。上市后，應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中開(kāi)展持續(xù)的工藝驗(yàn)證。ADC產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證應(yīng)包括裸抗、有效載荷/連接子/有效載荷-連接子以及ADC原液和制劑的工藝驗(yàn)證。
【示例】
1)ADC原液的生產(chǎn)工藝：通常包括抗體修飾（如適用）、偶聯(lián)反應(yīng)和ADC純化等步驟。
2)ADC制劑生產(chǎn)工藝：一般包括原液解凍、除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝、凍干（如適用）等步驟。
3、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制
3.1質(zhì)量研究
ADC產(chǎn)品質(zhì)量研究包括有效載荷/連接子/有效載荷-連接子部分、裸抗部分和ADC原液/制劑部分，原液和制劑之間若存在質(zhì)量特性的差異，應(yīng)分別取樣進(jìn)行研究。
【示例】ADC產(chǎn)品綜合了抗體藥物的靶向性和小分子藥物的細(xì)胞毒 性?xún)?yōu)勢(shì)，但二者的偶聯(lián)也改變了彼此的物理化學(xué)特性，可能會(huì)引起結(jié)構(gòu)、電荷等變化。因此，ADC產(chǎn)品需要增加偶聯(lián)引起的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。ADC原液/制劑質(zhì)量研究應(yīng)至少包括以下范疇：
4、穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究對(duì)象一般包括有效載荷/連接子/有效載荷-連接子、裸抗、ADC原液和ADC制劑。
【穩(wěn)定性研究中關(guān)注點(diǎn)】
1)連接子由于需要與裸抗或有效載荷連接，通常具有活性較高的活性基團(tuán)，在高溫、高濕、光照或氧化等條件下不穩(wěn)定，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需重點(diǎn)關(guān)注連接子或有效載荷-連接子整體在生產(chǎn)、運(yùn)輸以及貯藏中的穩(wěn)定性以及在偶聯(lián)過(guò)程中的穩(wěn)定性。
2)ADC制劑由于分子結(jié)構(gòu)的特殊性和復(fù)雜性，其蛋白不穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)較高，因此在穩(wěn)定性研究過(guò)程中應(yīng)密切關(guān)注制劑中蛋白的聚集和顆粒形成，以及輸液袋等容器對(duì)藥物的吸附。
5、包裝及密封容器系統(tǒng)
包裝及容器密封系統(tǒng)一般包括裸抗、有效載荷或連接子或有效載荷-連接子、ADC原液和制劑的包裝容器。
參考文獻(xiàn)
[1]http://www.cde.org.cn、CPHI制藥在線等
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