對(duì)于biotech來(lái)說(shuō)，影響其預(yù)期的關(guān)鍵無(wú)疑是“臨床數(shù)據(jù)”。在美股市場(chǎng)，biotech關(guān)鍵管線臨床數(shù)據(jù)的公布就像是“賭石”：要么生，要么死。

       當(dāng)然，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)眾多，決定biotech生死的也不局限于臨床數(shù)據(jù)。在臨床成功之后，產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化環(huán)節(jié)仍有關(guān)關(guān)考驗(yàn)。

       即便研發(fā)沒(méi)有拖后腿，但后續(xù)某個(gè)細(xì)節(jié)拉胯，也將影響藥物的上市節(jié)奏。CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制）就是影響藥品的研發(fā)上市進(jìn)度的主要因素之一。

       不久前，曾經(jīng)市值一度接近180億美金的biotech公司ImmunityBio，就因?yàn)镃MC問(wèn)題導(dǎo)致其核心管線上市遇阻。截至目前，ImmunityBio賬上現(xiàn)金不足1億美金，核心管線上市節(jié)奏被延后也讓其股價(jià)經(jīng)歷了一天腰斬的慘境。

       ImmunityBio的遭遇，無(wú)疑給國(guó)內(nèi)biotech也提了個(gè)醒。

       市值一度接近180億美金

       2021年初登陸納斯達(dá)克的ImmunityBio，可謂是明星biotech之一。上市之初，ImmunityBio市值一度接近180億美金。

       這固然與當(dāng)時(shí)瘋狂的市場(chǎng)環(huán)境有關(guān)，但也離不開(kāi)ImmunityBio足夠性感的故事。ImmunityBio主要研發(fā)疫 苗和創(chuàng)新藥，支撐其故事的核心邏輯是“平臺(tái)”。

       你也知道，過(guò)去幾年，biotech最火的就是“平臺(tái)”型公司。一旦“平臺(tái)”技術(shù)被驗(yàn)證，意味著公司可以大規(guī)模復(fù)制成功經(jīng)驗(yàn)，潛力管線不斷。

       如下圖所示，ImmunityBio就具有諸多技術(shù)平臺(tái)，共同作用于整個(gè)免疫反應(yīng)?；谶@些平臺(tái)，能夠研發(fā)諸多具備競(jìng)爭(zhēng)力的管線。

       截至目前，ImmunityBio管線數(shù)量的確不少。

       在治療管線方面，ImmunityBio表示，目前擁有26項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行之中，其中17項(xiàng)處于2 期或3期開(kāi)發(fā)階段。眾多的管線，也覆蓋了諸多不治之癥，包括膀胱癌、胰 腺癌和肺癌。

       在疫 苗領(lǐng)域的布局也沒(méi)有落下。ImmunityBio公司擁有核酸技術(shù)、腺病毒載體技術(shù)、重組蛋白技術(shù)等布局，將疫 苗領(lǐng)域最 具競(jìng)爭(zhēng)力的技術(shù)路線一網(wǎng)打盡?；诖?，公司布局了新冠疫 苗以及艾滋病疫 苗。目前，艾滋病疫 苗處于1/2期臨床階段。

       當(dāng)然，不管怎么說(shuō)，真正支撐公司估值的是管線的預(yù)期，而不是“平臺(tái)”。過(guò)去幾年，眾多講述“平臺(tái)”故事的biotech因?yàn)闆](méi)能證明自身技術(shù)實(shí)力，而導(dǎo)致自己股價(jià)雪崩。

       ImmunityBio提供的則是另一類教訓(xùn)：因此CMC缺陷陷入深淵。

       因?yàn)镃MC缺陷墜入深淵

       原本，ImmunityBio距離迎來(lái)首 個(gè)藥物上市只有一步之遙，其Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的適應(yīng)癥，有望獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       若成功上市，對(duì)于ImmunityBio來(lái)說(shuō)，某種程度上會(huì)為其注入信心。

       早期膀胱癌（非肌層浸潤(rùn)性）患者在接受手術(shù)治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，通常涉及卡介苗，這可以降低進(jìn)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

       然而，在某些情況下，卡介苗會(huì)失去效果，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。悲劇的是，如果卡介苗治療失敗后，選擇極為有限，化療灌注治療或者是K藥，效果差強(qiáng)人意。

       若后續(xù)手段依然無(wú)效，那么患者就要面臨切除膀胱的命運(yùn)，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會(huì)給患者帶來(lái)極大的不適。

       而ImmunityBio的N-803是一種靶向IL-15的融合蛋白，可以激活自然殺傷（NK）細(xì)胞和細(xì)胞毒 性CD8 T細(xì)胞，促進(jìn)疾病部位的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)。

       在與卡介苗的聯(lián)合治療中，Anktiva也表現(xiàn)出了不錯(cuò)的潛力。

       針對(duì)160例卡介苗無(wú)反應(yīng)性非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌癥患者的聯(lián)合醫(yī)療中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊(duì)列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續(xù)時(shí)間為24個(gè)月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊(duì)列），1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。

       總的來(lái)說(shuō)，很大一部分患者（CIS隊(duì)列中91%，非CIS隊(duì)列中95%）能夠暫時(shí)避免膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性也不錯(cuò)，沒(méi)有報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。

       不過(guò)，F(xiàn)DA依然最終沒(méi)有批準(zhǔn)Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的適應(yīng)癥上市。5月11日，ImmunityBio公布了這一噩耗。

       ImmunityBio透露，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)的原因不是臨床數(shù)據(jù)問(wèn)題，而是CRO的CMC問(wèn)題。

       CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等，即藥學(xué)研究部分。

       也就是說(shuō)，沒(méi)有倒在臨床環(huán)節(jié)的ImmunityBio，在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。

       來(lái)自ImmunityBio的教訓(xùn)

       雖然不是Anktiva的臨床療效或安全性造成上市遇阻，但I(xiàn)mmunityBio股價(jià)依然大跌。5月11日，ImmunityBio股價(jià)大跌55.14%；5月12日，公司股價(jià)再度大跌18.28%。

       原因不難理解。雖然CMC問(wèn)題得到解決后，Anktiva依然能夠獲得批準(zhǔn)，但監(jiān)管層面的不確定性讓市場(chǎng)產(chǎn)生憂慮。

       有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA的完整回應(yīng)函會(huì)，將產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間平均推遲14個(gè)月。

       而ImmunityBio當(dāng)下的處境已經(jīng)非常困難。截至3月31日，ImmunityBio賬上現(xiàn)金余額只剩下9126萬(wàn)美金。

       在過(guò)去的3個(gè)月時(shí)間，ImmunityBio的現(xiàn)金流凈流出額達(dá)到了8431萬(wàn)美元。這意味著，在Anktiva上市遇阻的情況下，公司的處境將會(huì)變得極為微妙。

       無(wú)疑，ImmunityBio的遭遇，給所有biotech帶來(lái)了警示作用。

       醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)諸多，不僅對(duì)研發(fā)速度有要求，更考驗(yàn)臨床研究、臨床數(shù)據(jù)分析和申報(bào)注冊(cè)、產(chǎn)業(yè)化等多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)都事關(guān)成敗。

       就拿CMC環(huán)節(jié)來(lái)說(shuō)，似乎一直都是biotech的痛。

       有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA在2008-2017年期間的完整回應(yīng)函中，共計(jì)提出644個(gè)具體問(wèn)題，其中CMC相關(guān)問(wèn)題最為普遍，共出現(xiàn)125次，占總問(wèn)題30.4%。而這些問(wèn)題，又主要集中在biotech身上。

       在資本退潮的環(huán)境下，biotech能夠開(kāi)槍的次數(shù)本就不多。如果因?yàn)榕R床研發(fā)方面的問(wèn)題導(dǎo)致藥物上市失敗無(wú)話可說(shuō)，但因?yàn)镃MC等問(wèn)題延緩上市節(jié)奏，最終影響自身發(fā)展軌跡，無(wú)疑會(huì)令人惋惜。

       如果繃緊CMC這根弦，問(wèn)題或可避免。