導(dǎo)讀：中和抗體（Neutralizing Antibodies）藥物的研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入快車道，有望成為對(duì)抗新冠病毒的利刃。
目前，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已造成數(shù)百萬(wàn)人感染，但遺憾的是，依然沒(méi)有特效藥用于治療。為了拯救世界，各國(guó)科學(xué)家不斷尋找針對(duì)COVID-19的治療方法，其中，中和抗體（NeutralizingAntibodies）藥物的研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入快車道，有望成為對(duì)抗新冠病毒的利刃。
研究表明，新冠病毒是一種RNA病毒，它的外殼上有刺突狀的S蛋白，S蛋白上存在受體結(jié)合域（ReceptorBindingDomain，RBD）。新冠病毒入侵細(xì)胞時(shí)，S蛋白與人體細(xì)胞的表面受體ACE2結(jié)合，隨后病毒被內(nèi)化，進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制，重新組裝成大量新病毒，又繼續(xù)感染其他細(xì)胞，從而攻陷人體。
因而，阻斷病毒表面受體結(jié)合域與細(xì)胞表面受體結(jié)合成為研發(fā)抗病毒 藥物的思路。中和抗體就是這樣一種能夠識(shí)別病毒表面蛋白并阻止其與細(xì)胞受體結(jié)合的抗體。原理上，它能夠搶先細(xì)胞占據(jù)病毒表面受體結(jié)合域，使其無(wú)法與細(xì)胞結(jié)合。但中和抗體不同于**，**使用抗原誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體。中和抗體治療是直接注射的方式。
按照這一思路已有許多中和抗體項(xiàng)目有序展開(kāi)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，注冊(cè)在ClinicalTrial上針對(duì)于中和抗體的活躍臨床試驗(yàn)達(dá)80項(xiàng)，其中48項(xiàng)位于美國(guó)，19項(xiàng)位于歐洲。在中國(guó)開(kāi)展的中和抗體臨床試驗(yàn)僅有1項(xiàng)，為GSK發(fā)起。
在針對(duì)新冠病毒的中和抗體研發(fā)上，禮來(lái)、賽諾菲、安進(jìn)、阿斯利康、拜耳、葛蘭素史克均有布局且進(jìn)展較快。據(jù)公開(kāi)渠道不完全統(tǒng)計(jì)，參與該領(lǐng)域研發(fā)的生物技術(shù)公司及制藥企業(yè)有34家。國(guó)內(nèi)也有多家企業(yè)通過(guò)自主研發(fā)或合作研發(fā)的方式開(kāi)展研究。海正藥業(yè)、上海君實(shí)、騰盛藥業(yè)、義翹神州等通過(guò)外部合作的方式進(jìn)行研發(fā)，濟(jì)民可信、信達(dá)生物、成都盛世君聯(lián)等則通過(guò)內(nèi)部技術(shù)平臺(tái)開(kāi)展研發(fā)。
在研發(fā)積極性上，位于江西的濟(jì)民可信是較早布局該領(lǐng)域的企業(yè)之一。1月24日濟(jì)民可信集團(tuán)研究院便制定了利用基因工程技術(shù)篩選出具有與康復(fù)者血漿中抗體類似功能的中和抗體，通過(guò)發(fā)酵工程來(lái)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的策略并在當(dāng)晚得到集團(tuán)支持啟動(dòng)了項(xiàng)目。
同樣較早啟動(dòng)項(xiàng)目的還有位于天府之國(guó)的成都盛世君聯(lián)。雖然他們?cè)?月初就利用內(nèi)部數(shù)千億抗體分子技術(shù)平臺(tái)獲得多個(gè)有潛力的抗體候選物，但由于疫情影響及資源的稀缺性造成無(wú)法在第一時(shí)間使用病毒活株進(jìn)行測(cè)試，以至于白白耽誤了2個(gè)月才開(kāi)展工作。據(jù)公開(kāi)資料顯示，其發(fā)現(xiàn)的抗體具有競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷RBD與ACE2蛋白結(jié)合的能力，IC50值為12nM，有望成為治療COVID-19病毒感染的中和抗體藥物。
正如北京大學(xué)謝曉亮教授的觀點(diǎn)，雖然中和抗體充滿前景，但這樣的中和抗體應(yīng)用到臨床之前尚需時(shí)間。
首先，中和抗體的安全性和有效性需要通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)。雖然國(guó)家衛(wèi)健委的《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案（試行第二版）》認(rèn)同血漿療法，但只適用于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者。現(xiàn)在或未來(lái)如果研發(fā)出優(yōu)質(zhì)的中和抗體，必須通過(guò)臨床試驗(yàn)以獲得安全性和有效性的確認(rèn)才能獲得醫(yī)藥管理部門的批準(zhǔn)，即也需要經(jīng)過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和人體1-3期試驗(yàn)，不可能大幅縮短上市應(yīng)用的時(shí)間。
其次，中和抗體治療新冠肺炎還面臨一個(gè)特殊的問(wèn)題——抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）。這是指，在發(fā)生ADE情況下，中和抗體不僅不能阻止病毒侵入人體細(xì)胞，反而可以通過(guò)Fc受體介導(dǎo)途徑促進(jìn)靶細(xì)胞對(duì)病毒抗體復(fù)合物的攝取。通俗地講，就是抗體結(jié)合病毒后再把病毒拉入人體細(xì)胞，從而不僅促進(jìn)新冠肺炎發(fā)病和出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，還可能引發(fā)其他一系列嚴(yán)重疾病。且現(xiàn)有的動(dòng)物研究已表明，新冠病毒會(huì)引起抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)。至于在臨床上是否能引起人相應(yīng)的抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)，還需要研究證實(shí)，但不排除臨床上會(huì)出現(xiàn)這種副作用的可能性。但謝曉亮團(tuán)隊(duì)對(duì)此表示，可以通過(guò)篩選不產(chǎn)生抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)的中和抗體來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。
如果安全性和有效性問(wèn)題能解決，樂(lè)觀地估計(jì)，到今年10月份，優(yōu)質(zhì)的中和抗體可能研制成功。因而即便疫情持續(xù)和反復(fù)，這種類似藥物的中和抗體會(huì)比血漿療法更有效，這也有望成為針對(duì)新冠病毒首先取得突破的有效療法。
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