ω-3多不飽和脂肪酸 (omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs) 包括二十碳五烯酸 (EPA )、二十二碳六烯酸(DHA) 和α-亞麻酸(alpha-1inolenicacid，ALA )。越來越多的證據(jù)表明ω-3多不飽和脂肪酸可影響室性心律失常和心臟猝死，最近的研究表明，其可能影響心房顫動(dòng)。ω-3PUFAs預(yù)防和治療室性心律失常的機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制與抑制炎癥和氧化應(yīng)激、改善心肌細(xì)胞電重構(gòu)和心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)及對自主神經(jīng)的影響等有關(guān)。體外研究證明，ω-3PUFAs可增加動(dòng)作電位閾值，降低心肌興奮性，在心肌缺血導(dǎo)致的心律失常或受損細(xì)胞尤其明顯。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，將 ω-3PUFAs摻入膜磷脂會(huì)改變膜微結(jié)構(gòu)域理化性質(zhì)，并調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和離子通道動(dòng)力學(xué)改變在內(nèi)的許多細(xì)胞功能，具有潛在的抗炎和抗心律失常作用。

       1、抑制炎癥和氧化應(yīng)激

       ω-3PUFAs 能與調(diào)節(jié)基因表達(dá)的幾種核受體和轉(zhuǎn)錄因子相互作用從而調(diào)節(jié)各種炎癥途徑。ω-3PUFAs可以拮抗具有促炎作用的前列腺素E2 的形成，并減少核因子的激活。此外，ω-3PUFAs通過環(huán)氧合酶和脂氧合酶衍生的促炎癥消退遞質(zhì)以及EPA和DHA代謝產(chǎn)生的單環(huán)氧化物發(fā)揮抗炎作用。ω-3PUFAs可通過抑制活性氧（ROS），引起人核因子kB抑制蛋白（Ik-B）和人核因子KB（NF-KB）等轉(zhuǎn)錄因子的激活減少，從而致使促炎細(xì)胞因子如白介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的下調(diào)。ω-3PUFAs還可下調(diào)粘附分子的表達(dá)、減少血管壁中巨噬細(xì)胞的募集、抑制n-6脂肪酸花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素和白三烯等發(fā)揮抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)每天補(bǔ)充DHA和EPA 2.7g的人群，血漿C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-18和TNF-α濃度顯著降低，脂聯(lián)素濃度顯著增大。此外，研究發(fā)現(xiàn)ω-3PUFAs的抗炎機(jī)制與其衍生的特異性促分解介質(zhì)（SPM）有關(guān)。SPM可通過抑制粒細(xì)胞浸潤、刺激白細(xì)胞中細(xì)菌的吞噬作用和凋亡細(xì)胞的胞吐作用、激活巨噬細(xì)胞胞吐作用等一系列生物活 性發(fā)揮抗炎作用。

       2、改善心室肌細(xì)胞電重構(gòu)

       大多數(shù)單細(xì)胞電生理研究都揭示了ω-3PUFAs對離子電流的抑制，如快速鈉電流、超快速激活延遲外向鉀電流、快速激活延遲整流外向鉀電流和L型鈣電流。心室電重構(gòu)是室性心律失常發(fā)生的重要機(jī)制，既往研究表明ω-3PUFAs可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞除極與復(fù)極相關(guān)離子流發(fā)生改變，包括鈉離子電流、L-型鈣離子電流、鉀離子電流等。ω-3PUFAs可抑制Nav和Cav離子通道，但關(guān)于通道抑制機(jī)制的證據(jù)很少。一部分學(xué)者認(rèn)為 ω-3PUFAs可引起Nav和Cav離子通道的電壓依賴性（Gv）曲線向左偏移，增加興奮性，同時(shí)也可以引起穩(wěn)態(tài)失活曲線向左偏移，降低興奮性。而其穩(wěn)態(tài)失活曲線的變化往往大于Gv曲線的變化，因此，Nav和Cav通道通常被ω-3PUFAs抑制。研究認(rèn)為，ω-3PUFAs通過對電壓傳感器和孔域的靜電效應(yīng)激活I(lǐng)Ks通道，增加外向K+電流從而起到抗室性心律失常的作用。Ks電流中斷可導(dǎo)致最常見的先天性長QT間期綜合征（LQTS），研究報(bào)道，通過改變ω-3PUFAs的頭部基團(tuán)可以調(diào)整對IKs通道的功效，這樣可以開發(fā)出對IKs通道具有不同功效的ω-3PUFAs類似物，從而為有不同程度IKs通道功能障礙的LQTS患者提供更個(gè)性化的治療方法。此外，ω-3PUFAs的進(jìn)入與線粒體質(zhì)子泄漏呈正相關(guān)，其通過脂質(zhì)運(yùn)輸或飲食干預(yù)增加線粒體DHA含量，增強(qiáng)質(zhì)子運(yùn)動(dòng)。

       3、改善心室心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

       實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型表明ω-3PUFAs可能通過預(yù)防絲裂原激活的蛋白激酶激活、減少基質(zhì)金屬蛋白酶活性和連接蛋白再分布逆轉(zhuǎn)心房顫動(dòng)（房顫）介導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)變化?？扇苄許T2是一種監(jiān)測炎癥和心肌纖維化的標(biāo)志物，通過監(jiān)測可溶性ST2可以反映心肌的纖維化程度，在一項(xiàng)雙盲、對照研究中，干預(yù)組每天服用ω-3PUFAs 2g 8周與對照組相比，ST2水平顯著降低。ω-3PUFAs的抗纖維化作用機(jī)制尚未完全清楚，一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明富含ω-3PUFAs的魚油飲食可以顯著降低心肌的纖維化。而且與對照組與糖尿病組相比，富含魚油飲食的糖尿病組的轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和心臟P38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）顯著降低，說明 ω-3PUFAs可能通過TGF-β1/MAPK 信號(hào)通路預(yù)防心肌纖維化。有學(xué)者認(rèn)為，ω-3PUFAs抗纖維化與SPM有關(guān)，SPM激活并加速Nrf2向細(xì)胞核的易 位，從而減少氧化應(yīng)激并對抗ROS/TGF-β1/Smad2/3促纖維化途徑。研究發(fā)現(xiàn)，注射異丙 腎上腺素7天的大鼠C×43分布與定位明顯異常，免疫熒光結(jié)果顯示經(jīng) ω-3PUFAs治療60天 后與未經(jīng)治療組相比，顯著抑制了橫向分布的C×43，表明ω-3PUFAs顯著降低了異丙 腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)C×43的無序分布及其重塑。

       4、自主神經(jīng)功能

       有學(xué)者將132例腎移植患者隨機(jī)分為兩組，分別接受每天三粒 1g ω-3PUFAs膠囊和每天三粒1g橄欖油44周，觀察患者24h的心率變異性（HRV），以此來評估ω-3PUFAs對心臟自主神經(jīng)功能的影響，結(jié)果顯示與橄欖油組相比，ω-3PUFAs組的直立位低頻與高頻HRV顯著降低，其SDNN也較對照組增加，表明補(bǔ)充海洋ω-3PUFAs可能對自主神經(jīng)功能有益。研究112 名慢性透析患者隨機(jī)接受每天2g ω-3PUFAs或橄欖油3個(gè)月，結(jié)果顯示SDNN在ω-3PUFAs和對照組沒有明顯差異，但平均心率、SDNNi、rMSSD在ω-3PUFAs組顯著降低，表明ω-3PUFAs對心臟的迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)有所改善。

       盡管目前尚不能解釋 ω-3PUFAs改善心律失常的確切機(jī)制，但許多研究顯示 ω-3PUFAs對室性心律失常、心源性猝死（SCD）以及房顫等有一定治療作用（例如，其可以減輕炎癥和纖維化，影響自主神經(jīng)張力和心率，延長心房和肺靜脈細(xì)胞的不應(yīng)期）。雖然 ω-3PUFAs是一種必需脂肪酸，是細(xì)胞膜的重要組成部分，但 ω-3PUFAs在細(xì)胞膜和心房細(xì)胞膜中能夠發(fā)揮保護(hù)作用的有效劑量可能較窄且只在特定條件下起效。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，ω-3PUFAs與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在U型曲線關(guān)系。此外，ω-3PUFAs可能在房顫的早期階段，尤其是在心房發(fā)生高級(jí)重構(gòu)之前更有效。雖然 ω-3PUFAs在減少術(shù)后房顫方面的應(yīng)用仍有爭議，但其可以縮短住院時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間，減少術(shù)后并發(fā)癥。此外，ω-3PUFAs具有強(qiáng)大的電生理作用，可抑制各種離子通道和鈣調(diào)節(jié)蛋白。然而，臨時(shí)使用與離子通道直接結(jié)合，長期服用整合入細(xì)胞膜，通過改變細(xì)胞膜特性間接作用，所以具有截然不同的電生理作用。

       雖然有強(qiáng)有力的流行病學(xué)證據(jù)表明 ω-3PUFAs攝入量與心源性死亡率呈負(fù)相關(guān)，并且先前的臨床預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果非常令人鼓舞，但最近的研究未能證實(shí)這些早期研究，即未發(fā)現(xiàn) ω-3PUFAs與SCD相關(guān)。事實(shí)上，一些研究表明 ω-3PUFAs升高了心絞痛患者的死亡率，并且在局部心肌缺血離體豬心臟和SCD犬模型中反而升高了惡性心律失常發(fā)生率。但 ω-3PUFAs可以抑制心力衰竭患者和動(dòng)物模型心肌細(xì)胞去極化后的延遲，并阻止觸發(fā)活動(dòng)。 因此，ω-3PUFAs既可促進(jìn)心律失常，也可抗心律失常，這取決于潛在的心律失常機(jī)制。

       參考資料

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       [2]張志遠(yuǎn),李烽,錢玲玲,等.n-3多不飽和脂肪酸對室性心律失常發(fā)生的影響及其機(jī)制[J].中國心臟起搏與心電生理雜志, 2023.

       [3]藍(lán)云鋒,李泱.Omega-3多不飽和脂肪酸抗心律失常作用及其機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華老年多器官疾病雜志, 2014, 000(004):304-308.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。