eLife 雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所卜鵬程課題組與杜克大學(xué)Xiling Shen課題組關(guān)于miR-34a對(duì)于炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生的保護(hù)作用的最新研究成果，文章題為miR-34a is a microRNA safeguard for Citrobacter-induced inflammatory colon1 Oncogenesis。
炎癥誘導(dǎo)性腸癌，是一種由慢性炎癥性腸道疾病誘發(fā)的腫瘤。慢性潰瘍性結(jié)腸炎人群的結(jié)直腸癌的發(fā)病率是非慢性潰瘍性結(jié)腸炎人群的2～3倍，腸炎和基因缺陷協(xié)同作用可以顯著增加腸癌的發(fā)生和發(fā)展。盡管炎癥誘導(dǎo)性結(jié)直腸癌的研究越來(lái)越受到大家的關(guān)注，然而，其背后的機(jī)理，尤其是非編碼RNA 在該過(guò)程的功能和機(jī)制很不清楚。卜鵬程組前期的研究工作表明葡聚糖硫酸鈉（DSS）介導(dǎo)的腸炎中，miR-34a的缺失顯著促進(jìn)腸干細(xì)胞增殖，而潘氏細(xì)胞的數(shù)目沒(méi)有顯著變化。正常條件下，腸干細(xì)胞與潘氏細(xì)胞直接接觸并依賴(lài)潘氏細(xì)胞提供壁龕進(jìn)行自我更新。那么在腸炎中，除了潘氏細(xì)胞，其他什么細(xì)胞還可以為腸干細(xì)胞的增殖提供壁龕呢？miR-34a對(duì)腸炎向腸癌的轉(zhuǎn)化有什么影響？
這項(xiàng)研究中，卜鵬程課題組及其合作者利用腸道病鼠類(lèi)檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）感染小鼠產(chǎn)生腸炎。結(jié)果表明鼠類(lèi)檸檬酸桿菌介導(dǎo)的腸炎能夠促使miR-34a缺失小鼠產(chǎn)生腸癌，而野生型小鼠沒(méi)有腸癌發(fā)生。免疫熒光染色和流式細(xì)胞術(shù)表明miR-34a的缺失促進(jìn)了腸干細(xì)胞在腸癌中快速擴(kuò)增，并招募了大量的TH17細(xì)胞在干細(xì)胞周?chē)?。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-34a通過(guò)靶向T細(xì)胞中IL6R和IL23R表達(dá)抑制Th17細(xì)胞的分化和增殖，通過(guò)靶向腸上皮細(xì)胞中CCL22的表達(dá)抑制Th17細(xì)胞向結(jié)腸上皮細(xì)胞的浸潤(rùn)。Th17細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17激活下游STAT3信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸類(lèi)器官的生長(zhǎng)。IL-17的中和抗體可以抑制鼠類(lèi)檸檬酸桿菌介導(dǎo)miR-34a缺失小鼠腸癌的發(fā)生。臨床數(shù)據(jù)顯示Th17的浸潤(rùn)和miR-34a表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。
這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)非編碼RNA同時(shí)調(diào)控免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞，免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的作用促進(jìn)腸癌的發(fā)生。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞作為壁龕促進(jìn)腸干細(xì)胞的增殖，豐富了之前腸干細(xì)胞需要潘氏細(xì)胞作為壁龕，促進(jìn)自我更新的認(rèn)知。
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