核準(zhǔn)日期：2008年10月20日

修改日期：2010年11月24日

2016年03月22日

注射用培美曲塞二鈉說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥品名稱】

通用名稱：注射用培美曲塞二鈉

商品名稱： 捷佰立^®

英文名稱：Pemetrexed Disodium for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Peimeiqusai Erna

【成份】

本品主要成份為培美曲塞二鈉。

化學(xué)名稱：N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二鈉

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₀H₁₉N₅O₆Na₂ · 2.5H₂O

分子量：516.41

輔料：甘露醇、甲硫氨酸

【性狀】

本品為類白色至淡黃色凍干疏松塊狀物或粉末。

【適應(yīng)證】

非小細胞肺癌（NSCLC）

本品與順鉑聯(lián)合，適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的一線治療。

本品單藥適用于經(jīng)4個周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后未出現(xiàn)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的維持治療。

本品單藥適用于既往接受一線化療后出現(xiàn)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的治療。

不推薦本品用于組織學(xué)以鱗狀細胞癌為主的非小細胞肺癌患者。

惡性胸膜間皮瘤

本品聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。

【規(guī)格】

0.5g（按C₂₀H₂₁N₅O₆計）

【用法用量】

本品必須在有抗腫瘤化療應(yīng)用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。本品只能用于靜脈滴注。

其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液的配制”的說明進行。

與順鉑聯(lián)合治療

非鱗狀細胞型非小細胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤

本品的推薦劑量為500mg/m²體表面積（BSA），靜脈滴注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。順鉑的推薦劑量為75mg/m²BSA，靜脈滴注時間應(yīng)超過2小時，且應(yīng)該在培美曲塞二鈉給藥結(jié)束約30分鐘后再給予輸注順鉑?；颊咴诮邮茼樸K治療之前和/或之后應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)乃桨福ㄔ斠婍樸K說明書）。

單藥治療

非鱗狀細胞型非小細胞肺癌

對于既往接受過化療的非小細胞肺癌患者，本品的推薦劑量為500mg/m²BSA，靜脈滴注10分鐘以上。每21天為一周期，在每周期的第1天給藥。

預(yù)服藥物

補充維生素

為了減輕**，必須指導(dǎo)接受培美曲塞治療的患者每日口服低劑量的葉酸制劑或含葉酸的復(fù)合維生素。在首次培美曲塞給藥前7天中，至少有5天每日必須口服一次葉酸，而且在整個治療過程中以及培美曲塞末次給藥后21天應(yīng)繼續(xù)口服葉酸。在培美曲塞首次給藥前7天內(nèi)，患者還必須接受一次維生素B₁₂肌肉注射，此后每3個周期注射一次。在以后的維生素B₁₂注射時，可以與培美曲塞安排在同。在臨床試驗中，所試驗的葉酸劑量范圍為350~1000 μg，維生素B₁₂的劑量為1000 μg。臨床試驗中最常使用的葉酸口服劑量是400 μg（見【注意事項】）。

補充皮質(zhì)類固醇

在沒有接受皮質(zhì)類固醇預(yù)服給藥的患者中，皮疹的發(fā)生更多見。地塞米松（或同類藥物）預(yù)服給藥可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度。在臨床試驗中，培美曲塞給藥前，給藥當(dāng)天和給藥后進行了地塞米松4 mg每日兩次口服給藥（見【注意事項】）。

實驗室監(jiān)測和劑量調(diào)整的建議

監(jiān)測

所有接受培美曲塞的患者均應(yīng)進行全血細胞計數(shù)檢查，包括血小板計數(shù)。應(yīng)對患者的值和恢復(fù)情況進行監(jiān)測，在臨床試驗中，在每次給藥前及每周期的第8天和第15天進行檢查。每次給藥前還應(yīng)進行定期的生化檢查，以評估腎功能和肝功能。只有當(dāng)中性粒細胞計數(shù)絕對值（ANC）≥1500/mm³、血小板計數(shù)≥100,000cells /mm³，肌酐清除率≥45 mL/min，總膽紅素≤1.5倍正常值上限，堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST或SGOT）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或SGPT）≤3倍正常值上限時患者才能開始下一個周期的治療。如果腫瘤累及肝臟，堿性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可以接受的（見【注意事項】）。

劑量調(diào)整

在下一個治療周期開始時，需根據(jù)前一治療周期血細胞計數(shù)和最嚴重的非血液學(xué)**進行劑量調(diào)整。為了獲得充分的恢復(fù)時間，可以延遲治療。待恢復(fù)后，應(yīng)根據(jù)表1~3中的指導(dǎo)對患者再次治療，表1~3適用于培美曲塞單藥治療或與順鉑聯(lián)合用藥時的劑量調(diào)整。

表1 血液學(xué)**所致培美曲塞（單藥或聯(lián)合治療）和順鉑的劑量調(diào)整

如果患者發(fā)生³3級的非血液學(xué)**（不包括神經(jīng)**），應(yīng)暫停本品治療，直至恢復(fù)到治療前水平或稍低于治療前水平。應(yīng)按照表2恢復(fù)治療。

表2 非血液學(xué)**所致培美曲塞（單藥或聯(lián)合治療）和順鉑的劑量調(diào)整^a,b

如果患者出現(xiàn)神經(jīng)**，則應(yīng)根據(jù)表3調(diào)整本品和順鉑的給藥劑量。如果出現(xiàn)3級或4級神經(jīng)**，應(yīng)停止治療。

表3 神經(jīng)**所致培美曲塞和順鉑的劑量調(diào)整

停藥建議

如果患者經(jīng)歷2次劑量減量后，再次發(fā)生了任何血液學(xué)或非血液學(xué)3或4級**，應(yīng)中止培美曲塞治療。如果發(fā)生了3或4級神經(jīng)**，應(yīng)立即停止治療。

腎功能不全患者

在臨床試驗中，除了所有患者的推薦劑量調(diào)整外，肌酐清除率≥45 mL/min的患者無需調(diào)整給藥劑量。因為肌酐清除率低于45 mL/min的治療患者數(shù)量不足，無法為該類患者提供劑量調(diào)整建議（見【藥代動力學(xué)】）。因此，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)Cockcroft-Gault公式計算（見下面）或根據(jù)Tc99m-DPTA血清清除率法測量的腎小球濾過率（GFR）來算得肌酐清除率，如果患者的肌酐清除率<45 mL/min，不應(yīng)給予本品治療。

肌酐清除率<80 mL/min的患者，如同時給予本品與非甾體類抗炎藥（NSAID）合并治療，應(yīng)提高警惕密切監(jiān)測（見【藥物相互作用】）。

肝功能不全患者

沒有發(fā)現(xiàn)AST（SGOT）、ALT（SGPT）或總膽紅素與培美曲塞藥代動力學(xué)之間的關(guān)系。沒有在肝功能不全的患者[例如膽紅素>1.5倍正常值上限和/或轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常值上限（不存在肝臟轉(zhuǎn)移）或>5.0倍正常值上限（存在肝臟轉(zhuǎn)移）]中進行特別的研究。

老年患者

年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。

兒童

不推薦兒童應(yīng)用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

配制及給藥注意事項

如同其它有潛在**的抗癌藥物一樣，應(yīng)謹慎處理和配制培美曲塞溶液。建議帶手套。如果培美曲塞溶液接觸到皮膚，立即使用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸了培美曲塞，用清水徹底沖洗。

培美曲塞不是起皰劑，無特效解毒劑。到目前為止，鮮有培美曲塞嚴重外滲的報告。培美曲塞外滲處理可按照非起皰劑外滲處理的常規(guī)方法進行。

靜脈輸注溶液的配制

1. 應(yīng)無菌操作進行重新溶解和進一步稀釋培美曲塞靜脈輸注溶液。

2.  計算本品用藥劑量及用藥瓶數(shù)。每瓶含一定量的過量培美曲塞以保證抽取量達到標(biāo)示量。

3.  規(guī)格為0.1g時：每支100mg藥品用4ml 0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液；規(guī)格為0.2g時：每支200mg藥品用8ml 0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液；規(guī)格為0.5g時：每支500mg藥品用20ml 0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液。慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6～7.8。且溶液需要進一步稀釋。

1. 靜脈輸注前必須觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果發(fā)現(xiàn)不溶性微粒，不得輸注。
2. 重新溶解的培美曲塞溶液配好后必須用0.9%氯化鈉注射液（不含防腐劑）進一步稀釋至100mL，靜脈輸注10分鐘以上。
3. 在冷藏或室溫及光照條件下，重新溶解的培美曲塞溶液和輸注溶液的理化性質(zhì)可在初始溶解后24小時內(nèi)保持穩(wěn)定。按上述要求配制的培美曲塞重新溶解液和輸注溶液中均不含抗菌防腐劑，僅供單次使用，應(yīng)廢棄未使用的溶液。
4. 按上述要求配制的培美曲塞適用于聚氯乙烯（PVC）給藥裝置和靜脈輸液袋。
5. 在靜脈輸注前，僅推薦使用0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）用于溶解及靜脈輸注前的進一步稀釋。培美曲塞與含鈣稀釋劑[包括乳酸林格氏注射液（USP）和林格氏注射液（USP）]物理性質(zhì)不相容，因此，不應(yīng)使用這些溶液溶解或稀釋。尚未研究培美曲塞與其它藥物和稀釋劑的聯(lián)合使用，因此，不推薦將培美曲塞與其它藥物和稀釋劑聯(lián)用。

【不良反應(yīng)】

由于臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，所以不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其他臨床試驗的不良反應(yīng)發(fā)生率相比，也可能無法反映臨床實踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

在臨床試驗中，本品單藥治療期間最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括疲勞、惡心和食欲減退。本品與順鉑聯(lián)合治療時，新出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括嘔吐、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、口腔炎/咽炎、血小板減少和便秘。

1. 國外臨床研究經(jīng)驗

非小細胞肺癌（NSCLC）：與順鉑聯(lián)用

表4列出了臨床研究中隨機接受培美曲塞+順鉑的839例非小細胞肺癌初始治療患者，以及隨機接受吉西他濱+順鉑的830例非小細胞肺癌初始治療患者中，報告的發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)及其嚴重程度。所有患者均接受了臨床試驗藥物作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的初始治療，且兩組患者均補充足量的葉酸和維生素B₁₂。

表4 在接受培美曲塞+順鉑治療并給予足量補充治療的非小細胞肺癌患者中的不良反應(yīng)^a

不同組織學(xué)類型亞組間的不良反應(yīng)的差異不具有臨床意義。

與吉西他濱+順鉑組相比，培美曲塞+順鉑組除血液學(xué)**的發(fā)生率較低外，該組患者需求輸血（紅細胞和血小板）及造血生長因子也少于吉西他濱+順鉑組。

在隨機接受培美曲塞+順鉑治療的非小細胞肺癌患者中，還觀察到下列不良反應(yīng)：

發(fā)生率1%~5%

全身性：發(fā)熱**粒細胞減少、感染、發(fā)熱

一般性紊亂：脫水

代謝和營養(yǎng)：AST升高、ALT升高

腎臟：肌酐清除率降低、腎功能衰竭

特殊感覺：結(jié)膜炎

發(fā)生率<1%

心血管病癥：心律失常

一般性紊亂：胸痛

代謝和營養(yǎng)病癥：GGT升高

神經(jīng)病學(xué)：運動神經(jīng)病變

非小細胞肺癌（NSCLC）– 維持治療

表5列出了在接受培美曲塞治療的438例非小細胞肺癌患者以及接受安慰劑的218例非小細胞肺癌患者中，報告的發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)及嚴重程度。所有局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者在接受4個周期的含鉑治療后立即給予試驗藥物，且兩組患者均予以補充足量的葉酸和維生素B₁₂。

表5 與安慰劑組相比，培美曲塞治療組非小細胞肺癌患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)^a

3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率在年齡、性別、種族或組織學(xué)各亞組患者間未見具有臨床意義的差異，僅高加索人患者乏力（3/4級）的發(fā)生率大于非高加索人患者（6.5% vs 0.6%）。

根據(jù)暴露情況對接受至少一個劑量本品治療的患者（N=438）進行了安全性評估。在接受本品治療≤6個周期的患者中，評估了不良反應(yīng)發(fā)生率，并與接受本品治療>6個周期的患者進行了比較。研究結(jié)果表明暴露時間越長，不良反應(yīng)（所有級別）的發(fā)生率越高；但沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的3/4級不良反應(yīng)的差異。

與培美曲塞組的貧血發(fā)生率較高（所有級別）相一致，培美曲塞組的輸血（主要是紅細胞）和紅細胞刺激因子（ESAs；促紅細胞生成素和達貝泊汀）的使用率大于安慰劑組（輸血分別為9.5%vs3.2%，ESAs分別為5.9% vs 1.8%）。

在隨機接受培美曲塞治療的非小細胞肺癌患者中，還觀察到了下列不良反應(yīng)：

發(fā)生率1%~5%

皮膚病學(xué)/皮膚：脫發(fā)、瘙癢癥/癢

胃腸道：便秘

一般性紊亂：水腫、發(fā)熱（不伴中性粒細胞減少）

血液學(xué)：血小板減少

腎臟：肌酐清除率降低、肌酐升高、腎小球濾過率降低

特殊感覺：眼表疾?。òńY(jié)膜炎）、流淚增多

發(fā)生率<1%

心血管病癥：室上性心律失常

皮膚病學(xué)/皮膚：多形性紅斑

一般性紊亂：發(fā)熱**粒細胞減少、過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)

神經(jīng)病學(xué)：運動神經(jīng)病變

腎臟病癥：腎衰竭

非小細胞肺癌（NSCLC）–二線治療

表6列出了在隨機接受本品單藥治療并給予葉酸和維生素B₁₂補充治療的265例患者，以及隨機接受多西他賽的276例患者中，報告的發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)及嚴重程度。所有這些患者均診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌，并且既往接受過化療。

表6 接受培美曲塞及多西他賽并給予足量補充治療的非小細胞肺癌患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率^a

不同組織學(xué)類型亞組間不良反應(yīng)的差異不具有臨床意義。

在培美曲塞治療的患者中發(fā)生率<5%、但在多西他賽治療的患者中發(fā)生率>5%且具有臨床意義的不良反應(yīng)包括CTC 3/4級發(fā)熱**粒細胞減少（培美曲塞1.9%，多西他賽12.7%）。

在隨機接受培美曲塞治療的非小細胞肺癌患者中，還觀察到了下列不良反應(yīng)：

發(fā)生率1%~5%

一般性紊亂：腹痛、過敏反應(yīng)/超敏反應(yīng)、發(fā)熱**粒細胞減少、感染

皮膚病學(xué)/皮膚：多形性紅斑

神經(jīng)病學(xué)：運動神經(jīng)病變、感覺神經(jīng)病變

腎臟：肌酐升高

發(fā)生率<1%

心血管：室上性心動過速

惡性胸膜間皮瘤（MPM）- 與順鉑聯(lián)用

表7列出了在隨機接受順鉑+培美曲塞治療的168例惡性胸膜間皮瘤患者及隨機接受順鉑單藥治療的163例惡性胸膜間皮瘤患者中，報告的發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)及嚴重程度。兩組患者均未接受過化療并且均接受了足量葉酸和維生素B₁₂補充治療。

表7 接受培美曲塞+順鉑并給予足量補充治療的惡性胸膜間皮瘤患者發(fā)生的不良反應(yīng)^a

在隨機接受培美曲塞+順鉑治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，還觀察到了下列不良反應(yīng)：

發(fā)生率1%~5%

全身性：發(fā)熱**粒細胞減少、感染、發(fā)熱

皮膚病學(xué)/皮膚：蕁麻疹

一般性紊亂：胸痛

代謝和營養(yǎng)：AST升高、ALT升高、GGT升高

腎臟：腎功能衰竭

發(fā)生率<1%

心血管：心律失常

神經(jīng)病學(xué)：運動神經(jīng)病變

補充維生素的影響

表8列出了在培美曲塞+順鉑治療組中，對從試驗入選時開始每日接受葉酸和維生素B₁₂補充治療的患者與沒有接受過維生素補充治療的患者中CTC 3/4級**發(fā)生率（患者百分比）：

表8 培美曲塞+順鉑組中接受足量與未接受補充治療患者中的3/4級不良事件發(fā)生率比較（%）

下列不良事件在足量補充治療組患者中的發(fā)生率大于未接受補充治療組患者：高血壓（11%，3%）、胸痛（8%，6%）和血栓/栓塞（6%，3%）。

亞組人群

沒有發(fā)現(xiàn)因患者性別或種族等因素對培美曲塞的安全性造成相關(guān)影響，僅發(fā)現(xiàn)男性患者（24%）的皮疹發(fā)生率高于女性患者（16%）。

其它臨床試驗不良反應(yīng)信息

在臨床試驗中，大約1%的患者發(fā)生了敗血癥，其中包括一些死亡病例。

小于1%的患者發(fā)生了食道炎。

2. 國外上市后不良反應(yīng)信息

下列不良反應(yīng)是在培美曲塞上市使用后發(fā)現(xiàn)的。因為這些不良反應(yīng)是在樣本量不確定的人群中自愿報告的，因此無法可靠估計其發(fā)生率，也無法可靠確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。

培美曲塞單藥治療或聯(lián)合治療時可發(fā)生下列不良反應(yīng)：

胃腸道病癥：結(jié)腸炎

一般性紊亂和給藥部位異常：水腫

創(chuàng)傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥：在既往接受過放射治療的患者中，已有出現(xiàn)放射治療回憶反應(yīng)的報告。

呼吸系統(tǒng)：間質(zhì)性肺炎

皮膚：已有大皰性疾病報告，包括史-約綜合征（Stevens-Johnson Syndrome）和中**表皮壞死溶解癥，其中包括一些死亡病例。

3. 中國患者不良反應(yīng)信息

表9報告了禮來公司生產(chǎn)培美曲塞（ALMTA^®）在中國晚期非小細胞肺癌患者二線治療（JMID）研究入組的106例培美曲塞組患者和102例多西他賽組患者中，發(fā)生率≥2%且可能與試驗藥物相關(guān)的CTC 3/4級**。

表9 JMID研究中發(fā)生率≥2%且可能與試驗藥物相關(guān)的CTC 3/4級**總結(jié)

表10報告了禮來公司生產(chǎn)培美曲塞（ALMTA^®）在非小細胞肺癌維持治療全球注冊臨床研究（JMEN）中，中國患者中發(fā)生率大于5%、可能與試驗藥物相關(guān)的、按CTCAE分級的不良事件的發(fā)生頻率及嚴重程度。

表10 JMEN研究中所有中國受試者中發(fā)生率大于5%且與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率

【禁忌】

對培美曲塞或該制劑中其它任何成份有嚴重過敏史者禁用。

禁忌同時接種黃熱病**（參見【藥物相互作用】）。

【注意事項】

預(yù)服藥物

需要補充葉酸和維生素B₁₂

為減少與治療相關(guān)的血液學(xué)**和胃腸道**，必須指導(dǎo)接受培美曲塞治療的患者補充葉酸和維生素B₁₂，作為預(yù)防措施（見【用法用量】）。在臨床試驗中，當(dāng)預(yù)先給予葉酸和維生素B₁₂后，3/4級血液學(xué)**和非血液學(xué)**如中性粒細胞減少、發(fā)熱**粒細胞減少和伴3/4級中性粒細胞減少的感染的總體**較低，發(fā)生率下降。

補充皮質(zhì)類固醇

在臨床試驗中，沒有預(yù)服皮質(zhì)類固醇患者中皮疹的發(fā)生率更高。預(yù)服地塞米松（或同類藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度（見【用法用量】）。

骨髓抑制

培美曲塞可以抑制骨髓，表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血（或全血細胞減少癥）（見【不良反應(yīng)】）；骨髓抑制通常為劑量限制性**。應(yīng)根據(jù)前一個周期中的ANC、血小板計數(shù)和最嚴重的非血液學(xué)**來調(diào)整后續(xù)周期的給藥劑量（見【用法用量】）。

腎功能下降

培美曲塞主要以原形經(jīng)腎臟排泄。腎功能下降將會導(dǎo)致培美曲塞清除率下降和暴露量（AUC）升高（見【用法用量】和【藥代動力學(xué)】）。在肌酐清除率≥45mL/min的患者中，不需要進行劑量調(diào)整。因試驗中肌酐清除率<45 mL/min的患者數(shù)量有限而無法提供劑量調(diào)整建議，因此，肌酐清除率<45 mL/min 的患者不應(yīng)接受培美曲塞（見【用法用量】）。

1例沒有接受葉酸和維生素B₁₂的重度腎功能損害患者（肌酐清除率19mL/min）在接受培美曲塞單獨給藥后因藥物相關(guān)**而死亡。

使用培美曲塞單獨或與其它化療藥物聯(lián)合治療，曾經(jīng)報告過嚴重腎臟事件，包括急性腎衰。許多發(fā)生這些事件的患者有發(fā)生腎臟事件的潛在風(fēng)險因素，包括脫水或原有的高血壓或糖尿病。

尚未在中度腎功能損害患者中對順鉑與培美曲塞的合用進行研究。

在輕-中度腎功能不全患者中與非甾體類抗炎藥合用

對于輕-中度腎功能不全患者（肌酐清除率45~79 mL/min），合用布洛芬與培美曲塞時應(yīng)謹慎。此外，也應(yīng)該謹慎合并使用其他NSAIDs（見【藥物相互作用】）。

肝功能損害患者

AST、ALT或總膽紅素升高不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)（見【藥代動力學(xué)】）。

對于培美曲塞治療過程中發(fā)生的肝功能損害，劑量調(diào)整見表2（見【用法用量】）。

實驗室監(jiān)測

只有當(dāng)中性粒細胞計數(shù)絕對值（ANC）≥1500 /mm³、血小板計數(shù)≥100,000 /mm³且肌酐清除率≥45 mL/min時，患者才能開始下一個周期的治療。（見【用法用量】）。

妊娠分級D

根據(jù)培美曲塞的作用機制，妊娠婦女接受培美曲塞時可能會引起胎兒的傷害。器官形成期小鼠腹腔注射給予大于人推薦劑量1/833的培美曲塞后，可導(dǎo)致胚胎**、胎兒**和致畸作用。如果患者在妊娠期間使用培美曲塞，或在使用該藥的過程中妊娠，其主治醫(yī)師應(yīng)將藥物對胎兒的潛在危險告知患者。應(yīng)告知育齡婦女患者在使用培美曲塞治療期間避免妊娠并采取有效的避孕措施。（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）

培美曲塞有遺傳**。建議性成熟的男性在治療期間以及此后6個月內(nèi)不要生育。建議采用避孕措施或禁欲。由于培美曲塞治療可能導(dǎo)致不可逆性不育，建議男性在開始治療前咨詢精子保存事宜。

性別

在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中，70%的患者為男性，30%為女性。在意向治療人群的男性患者中，總生存期的HR為0.97（95% CI: 0.85, 1.10），女性的HR為0.86（95% CI: 0.70, 1.06）。

在非小細胞肺癌維持治療的臨床試驗中，73%的患者為男性，27%為女性。在意向治療人群的男性患者中，總生存期的HR為0.78（95% CI: 0.63, 0.96），女性的HR為0.83（95% CI: 0.56, 1.21）。

在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中，72%的患者為男性，28%為女性。在意向治療人群的男性患者中，總生存期的HR為0.95（95% CI: 0.76, 1.19），女性的HR為1.28（95% CI: 0.86, 1.91）。

在間皮瘤臨床試驗中，82%的患者為男性，18%為女性。在意向治療人群的男性患者中，總生存期的HR為0.85（95% CI: 0.66, 1.09），女性的HR為0.48（95% CI: 0.27, 0.85）。

種族

在非小細胞肺癌的一線治療的臨床試驗中，78%的患者為高加索人，13%為東亞/東南亞人，9%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中，總生存期的HR為0.92（95% CI: 0.82, 1.04），東亞/東南亞人的HR為0.86（95% CI: 0.61, 1.21），其他種族來源的HR為1.24（95% CI: 0.84, 1.84）。

在非小細胞肺癌的維持治療的臨床試驗中，65%的患者是高加索人，23%為東亞人，12%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中，總生存期的HR為0.77（95% CI: 0.62, 0.97），東亞人的HR為1.05（95% CI: 0.70, 1.59），其他種族來源的HR為0.46（95% CI: 0.26, 0.79）。

在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中，71%的患者是高加索人，29%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中，總生存期的HR為0.91（95% CI: 0.73, 1.15），其他種族來源的HR為1.27（95% CI: 0.87, 1.87）。

在間皮瘤臨床試驗中，92%的患者為高加索人，8%為其他種族來源。在意向治療人群的高加索人中，總生存期的HR為0.77（95% CI: 0.61, 0.97），其他種族來源的HR為0.86（95% CI: 0.39, 1.90）。

其它

由于培美曲塞與順鉑聯(lián)合給藥的胃腸道**，曾經(jīng)觀察到重度脫水。因此，患者在接受治療前和／或治療后應(yīng)當(dāng)接受充分的鎮(zhèn)吐藥治療以及適宜的水化治療。

培美曲塞臨床試驗期間很少報告嚴重的心血管事件，包括心肌梗死和腦血管事件，通常發(fā)生在與另一種細胞毒**物聯(lián)合給藥時。報告這些事件的患者大多數(shù)存在已知的心血管風(fēng)險因素。

在培美曲塞治療前、治療期間或治療后接受放射治療的患者中，曾經(jīng)報告過**肺炎的病例。應(yīng)特別注意這些患者，使用放射增敏劑時應(yīng)當(dāng)謹慎。在前幾周或前幾年接受放射治療的患者中曾經(jīng)報告過出現(xiàn)放射回憶反應(yīng)的病例。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠

根據(jù)培美曲塞的作用機制，妊娠期婦女接受培美曲塞時可能會導(dǎo)致對胎兒的傷害。尚未在妊娠婦女中開展充分的培美曲塞對照試驗。在小鼠中，培美曲塞有胚胎**、胎兒**和致畸作用。器官形成期小鼠重復(fù)腹腔注射培美曲塞后，可導(dǎo)致小鼠胎兒畸形（距骨和顱骨骨化不全；以mg/m²計，給藥劑量大約為人推薦靜脈給藥劑量的1/833）和腭裂（以mg/m²計，大約為推薦人靜脈給藥劑量的1/33）。胚胎**可表現(xiàn)為胚胎死亡增加和產(chǎn)仔數(shù)下降。如果在妊娠中使用培美曲塞，或如果患者在使用該藥過程中妊娠，應(yīng)向患者告知對胎兒的潛在危險。應(yīng)建議育齡婦女患者在使用培美曲塞治療過程中使用有效的避孕措施以避免妊娠。

哺乳期婦女

尚不清楚培美曲塞或其代謝物是否能從乳汁中分泌。由于許多藥物能從乳汁中分泌，而且培美曲塞可能會對哺乳嬰兒產(chǎn)生潛在的嚴重不良反應(yīng)。應(yīng)充分考慮藥物對母親的重要性后，決定中止哺乳或中止用藥。

【兒童用藥】

尚未確定培美曲塞在兒童患者中的安全性和有效性。

【老年用藥】

已知培美曲塞主要通過腎臟排泄，因此在腎功能損害患者中，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險可能會升高。因為老年患者更可能會發(fā)生腎功能下降，故應(yīng)謹慎選擇給藥劑量。建議在培美曲塞給藥時進行腎功能監(jiān)測。除對所有患者給予的減量建議外，65歲或以上患者無需降低給藥劑量（見【用法用量】）。

在非小細胞肺癌一線治療的臨床試驗中，37.7%的培美曲塞+順鉑治療組患者的年齡≥65歲，這些患者中出現(xiàn)3/4級中性粒細胞減少多于年齡小于65歲的患者（分別為19.9%和12.2%）。在意向治療人群中，<65歲患者總生存期的HR為0.96（95% CI: 0.83, 1.10），65歲或以上患者的HR為0.88（95% CI: 0.74, 1.06）。

在非小細胞肺癌維持治療的臨床試驗中，33.3%的培美曲塞治療患者的年齡≥65歲，3/4級不良反應(yīng)與<65歲的患者之間沒有差異。在意向治療人群中，<65歲的患者總生存期的HR為0.74（95% CI: 0.58, 0.93），65歲或以上患者的HR為0.88（95% CI: 0.65, 1.21）。

在非小細胞肺癌二線治療的臨床試驗中，培美曲塞治療組中29.7%的患者年齡≥65歲，3/4級高血壓多于<65歲的患者。在意向治療人群中，<65歲的患者總生存期的HR為0.95（95% CI: 0.76, 1.19），65歲或以上患者的HR為1.15（95% CI: 0.79, 1.68）。

在間皮瘤的臨床試驗中，36.7%接受培美曲塞+順鉑治療的患者年齡≥65歲，3/4級乏力、白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少多于<65歲的患者。在意向治療人群中，<65歲患者總生存期的HR為0.71（95% CI: 0.53, 0.96），65歲或以上患者的HR為0.85（95% CI: 0.59, 1.22）。

【藥物相互作用】

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）

布洛芬

盡管布洛芬（400mg，每日4次）可以降低培美曲塞的清除率，但是在腎功能正常（肌酐清除率≥80 mL/min）的患者中可以將布洛芬與培美曲塞合用。與較高劑量的布洛芬合用時需謹慎（>1600 mg/天）。在輕、中度腎功能不全（肌酐清除率45~79mL/min）患者中合并使用布洛芬與培美曲塞時應(yīng)謹慎（見【藥代動力學(xué)】）。

其它NSAIDs

在腎功能正常的患者中（肌酐清除率≥80 mL/min），較高劑量NSAIDs或阿司匹林與培美曲塞同時給藥應(yīng)當(dāng)謹慎。

輕、中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2天、給藥當(dāng)天和給藥后2天中，應(yīng)避免使用消除半衰期短的NSAIDs。

因為沒有培美曲塞與半衰期較長的NSAIDs潛在相互作用的資料，正在使用此類NSAIDs的所有患者應(yīng)在培美曲塞給藥前至少5天、給藥當(dāng)天和給藥后2天中斷NSAIDs給藥。如果必須進行NSAID伴隨給藥，應(yīng)對患者進行密切的**監(jiān)測，尤其是骨髓抑制、腎臟和胃腸道**。

腎毒**物

培美曲塞主要以原形藥物通過腎小球濾過和腎小管分泌而經(jīng)腎臟清除。伴隨使用腎毒**物（如氨基糖苷類藥物、髓袢利尿劑、鉑類化合物、環(huán)孢菌素等）可能會導(dǎo)致培美曲塞清除延遲。伴隨使用經(jīng)腎小管排泄的藥物（如丙磺舒）也可能會導(dǎo)致培美曲塞的清除延遲。與上述藥物聯(lián)合用藥時應(yīng)謹慎，必要時應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測肌酐清除率。

所有細胞毒藥物的常見相互作用

由于癌癥患者中血栓形成的風(fēng)險增加，所以經(jīng)常會使用抗凝治療。如果決定使用口服抗凝藥物治療患者，由于疾病期間抗凝狀態(tài)的個體內(nèi)變異性大，并且口服抗凝藥和抗癌治療之間可能存在相互作用，所以需要增加INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）的監(jiān)測頻率。

減毒活**

癌癥患者中免疫抑制狀態(tài)較常見，因此，除了禁忌使用的黃熱病**外，也不建議同時接種減毒活**，可能是全身性的致命的疾病風(fēng)險。

【藥物過量】

培美曲塞過量用藥的報告很少。報告的藥物**包括中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。藥物過量的預(yù)期并發(fā)癥包括骨髓抑制，可表現(xiàn)為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。此外，也可見到伴或不伴發(fā)熱的感染、腹瀉和粘膜炎。如果發(fā)生藥物過量，治療醫(yī)生應(yīng)根據(jù)需要采取常規(guī)的支持治療措施。

在臨床試驗中，允許使用亞葉酸治療持續(xù)時間≥3天的CTC 4級白細胞減少、持續(xù)時間≥3天的CTC 4級中性粒細胞減少，如果發(fā)生CTC 4級血小板減少、3級血小板減少伴發(fā)的出血或3、4級粘膜炎，應(yīng)立即使用亞葉酸治療。推薦靜脈使用亞葉酸的劑量和方案：100 mg/m²靜脈給藥一次，然后為亞葉酸50 mg/m²每6小時靜脈給藥一次，治療8天。

尚不清楚培美曲塞是否能通過透析清除。

【藥理毒理】

藥理作用

培美曲塞是一種多靶點葉酸拮抗劑，通過破壞細胞復(fù)制所必須的關(guān)鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細胞復(fù)制。體外研究顯示，培美曲塞是通過抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（GARFT）的活性發(fā)揮作用，這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關(guān)鍵性葉酸依賴性酶。培美曲塞通過還原型葉酸載體和細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞。一旦進入細胞，培美曲塞就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于細胞內(nèi)成為TS和GARFT的更有效的抑制劑。多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間和濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)程度相對較低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。

臨床前試驗表明，培美曲塞在體外抑制間皮瘤細胞系（MSTO-211H, NCI-H2052）的生長。使用MSTO-211H間皮瘤細胞系進行的試驗表明，培美曲塞與順鉑聯(lián)用具有協(xié)同作用。

對接受培美曲塞單藥治療，未接受葉酸和維生素B12的補充治療的患者，采用絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）進行了群體藥效學(xué)分析。根據(jù)ANC值測量，血液學(xué)**的嚴重程度與培美曲塞全身暴露量或曲線下面積（AUC）相關(guān)。研究中也發(fā)現(xiàn)，如果患者基線時的胱硫醚或同型半胱氨酸濃度高，那么ANC值更低。補充葉酸和維生素B₁₂可以降低這兩種物質(zhì)的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療后，培美曲塞暴露對ANC值沒有蓄積影響。

培美曲塞暴露量（AUC）為38.3~316.8 μg·hr/mL，ANC下降至點的時間約為8~9.6天。在相同暴露范圍內(nèi)，經(jīng)過點后ANC在4.2~7.5天恢復(fù)至基線水平。

毒理研究：

致癌性、致突變性、生育力損害

尚未開展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓體內(nèi)微核試驗中，發(fā)現(xiàn)培美曲塞具有誘裂變性，但在多種體外試驗中（Ames試驗、CHO細胞分析），培美曲塞沒有致突變性。雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的靜脈給藥后（以mg/m²計，大約為人類推薦劑量的1/1666），可導(dǎo)致生育力下降、精子減少和睪丸萎縮。

男性生育患者用藥見【注意事項】，女性患者用藥見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。

【藥代動力學(xué)】

以下藥代信息來自國外人群研究數(shù)據(jù)。

吸收

在426例不同實體瘤癌癥患者中，評估了單劑量靜脈輸注0.2~838 mg/m²（輸注10分鐘以上）培美曲塞后的藥代動力學(xué)。培美曲塞的總?cè)肀┞读浚ˋUC）和血漿峰濃度（C_max）的升高與劑量成比例。經(jīng)多個治療周期后，培美曲塞的藥代動力學(xué)沒有變化。

分布

培美曲塞的穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外試驗表明，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81%，且不受腎功能損害程度的影響。

代謝和排泄

培美曲塞代謝程度不高，主要通過腎臟由尿清除，在給藥后前24小時內(nèi)，70%~90%的劑量以原形排泄。當(dāng)腎功能下降時，清除率下降，暴露量（AUC）升高。在腎功能正常（肌酐清除率90 mL/min）的患者中，培美曲塞的總?cè)砬宄蕿?1.8 mL/min，消除半衰期為3.5小時。

在對照試驗和單臂試驗中的大約400例患者中，研究了特殊人群中的培美曲塞藥代動力學(xué)。

年齡影響

在26~80歲范圍內(nèi)，沒有觀察到年齡對培美曲塞藥代動力學(xué)的影響。

性別影響

男性和女性患者的培美曲塞藥代動力學(xué)沒有差異。

種族影響

在高加索人和和非洲裔患者之間培美曲塞的藥代動力學(xué)是相似的。尚無足夠數(shù)據(jù)比較其它種族間的藥代動力學(xué)。

肝功能不全的影響

AST、ALT或總膽紅素升高對培美曲塞的藥代動力學(xué)沒有影響。但尚未在肝功能損害患者中進行研究。

腎功能不全的影響

在培美曲塞的藥代動力學(xué)分析中包括了127例腎功能下降的患者。當(dāng)腎功能下降時，培美曲塞的血漿清除率下降，并導(dǎo)致全身暴露量升高。與肌酐清除率為100 mL/min的患者相比，肌酐清除率為45、50和80 mL/min的患者的培美曲塞的全身總暴露量（AUC）分別升高65%、54%和13%（見【注意事項】和【用法用量】）。

兒童患者

臨床試驗中尚未納入兒童患者。

布洛芬的影響

在腎功能正常的患者中，布洛芬400 mg每日4次給藥可使培美曲塞的清除率降低大約20%（AUC升高20%）。尚不清楚更大劑量布洛芬對培美曲塞藥代動力學(xué)的影響（見【藥物相互作用】）。

阿司匹林的影響

服用低、中劑量的阿司匹林（325 mg，每6小時一次）不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。尚不清楚更大劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學(xué)的影響。

順鉑的影響

順鉑不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)，培美曲塞也不影響總鉑的藥代動力學(xué)。

維生素的影響

合并使用口服葉酸或肌肉注射維生素B₁₂不影響培美曲塞的藥代動力學(xué)。

經(jīng)細胞色素P450酶代謝的藥物

根據(jù)人肝微粒體體外試驗結(jié)果預(yù)測，培美曲塞不會對經(jīng)CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代謝的藥物代謝清除產(chǎn)生具有臨床意義抑制作用。

【貯藏】低于25℃保存。

【包裝】中性硼硅玻璃管制注射劑瓶， 1瓶/盒

【有效期】24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH12772008。

【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字H20090135。

【生產(chǎn)企業(yè)】

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